与唾液腺肿瘤有关的癌基因:PLAG1基因

唾液腺多形性腺瘤常伴有8q12染色体异常。Kas等对8q12异常的多形性腺瘤构建了跨越8q12断裂点的人工酵母染色体文库,通过进一步筛选、分离及荧光原位杂交来寻找目的基因。对该300kb区间的序列标签位点(sequence-tagged site,STS)的BLAST分析和绘图证实,位于YAC克隆右侧末端的序列同公共序列库中的表达序列标签(expressed sequence tag,EST)同源;用EST作为探针对肿瘤组织进行Northern杂交分析,结果发现了一个新基因,因其是在唾液腺多形性腺瘤中首次发现的,因此命名为多形性腺瘤基因1(pleomorphic adenoma gene 1,PLAG1)。

一、PLAG1基因结构特点

唾液腺PLAG1位于染色体8q12,大小为7313bp,包含5个外显子,4个内显子,编码序列为481-1983nt。PLAG1编码一种锌指蛋白,由501个氨基酸组成。初步研究表明,PLAG1具有转录因子的活性,可能与多形性腺瘤及其他唾液腺肿瘤的发病有关。杨雯珺等对5例中国汉族人的PLAG1 cDNA进行测序分析,经与Genbank国外标准序列对比发现,其编码序列的第1372号碱基存在A-C的点突变,使其编码的第457位氨基酸由苏氨酸变为脯氨酸。经分析认为,这可能是是中国汉族人PLAG1基因的一个多态性位点。

二、PLAG1基因功能

目前研究证实,唾液腺PLAG1基因,突变与多种肿瘤的发生发展密切相关,有少量的报道认为PLAG1基因突变也出现在其他系统肿瘤中。对于PLAG1基因表达的研究报道很少,而有关PLAG1在多形性腺瘤中的表达及其作用的研究,目前为止还不多见。而且对多形性腺瘤的早期诊断和预后的评估,目前还存在较多的不确定因素。野生型P53蛋白通过其结合、转录活性功能调节雌激素受体ER的表达,ER能调节细胞分裂有关的基因而影响细胞的分裂与增殖。因此,检测唾液腺多形性腺瘤中PLAG1基因的表达及其与ER、P53的关系对了解多形性腺瘤发病的分子机制及判断其预后提供更有效和客观的分子生物学指标。

三、PLAG1癌基因与唾液腺肿瘤

PLAG1癌基因的激活和表达与唾液腺肿瘤尤其是唾液腺良性肿瘤的发生有明显的相关性,并与肿瘤的术后复发有关,这在唾液腺多形性腺瘤的研究中得以证实。

Declercq等通过PLAG1转基因小鼠PTMS1、PTMS2分别与MMTV-Cre转基因小鼠杂交培育出P1-Mcre/P2-Mcre后代,组织病理学观察显示,分别有100%和6%的P1-Mcre和P2-Mcre小鼠所患唾液腺肿瘤呈现多形性腺瘤形态学特征,并且PLAG1基因在所有肿瘤中均呈现过表达。表明PLAG1有很明显的直接体内致瘤作用。

Debiec-Rycher等用免疫组化对带有周围正常组织的多形性腺瘤标本中的PLAG1蛋白进行定位,发现正常唾液腺腺体组织对PLAG1抗体无免疫反应,在多形性腺瘤的导管样结构的外层部位则出现了PLAG1蛋白强阳性,而在导管样结构的内层,只有少量PLAG1蛋白表达。

通过对唾液腺肿瘤及瘤旁正常唾液腺组织、舌癌及癌旁组织、胎盘及脐带组织进行半定量RT-PCR,研究结果显示:唾液腺肿瘤PLAG1表达率为70%,其中,良性唾液腺肿瘤PLAG1表达率为84. 38%,多形性腺瘤表达率89. 2%;而恶性唾液腺肿瘤PLAG1表达率仅为12. 5%,每个唾液腺肿瘤的瘤旁正常腺体组织均未检及PLAG1表达。同时对6例中国汉族人中PLAG1 cDNA测序发现:PLAG1编码序列1372bp处发生A→C点突变,因此推测此突变可能是为中国汉族人PLAG1的一个多态性位点。

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