与唾液腺肿瘤有关的癌基因:p53基因

p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。自1979年被发现以来,人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原、癌基因到抑癌基因的三个认识转变。现已认识到,引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是p53基因突变的产物,是一种肿瘤促进因子,它可以消除正常p53的功能,而野生型p53基因是一种抑癌基因,它的失活对肿瘤的形成起重要作用。

p53基因结构及表达

人类p53基因定位于17p13. 1,约20kb长,都由11个外显子和10个内含子组成,第1个外显子不编码,外显子2、4、5、7、8分别编码5个进化上高度保守的结构域,p53基因5个高度保守区即第13~19、117~142、171~192、236~258、270~286编码区。p53基因转录成2. 5kb mRNA,编码393个氨基酸蛋白,分子量为53kD,p53基因的表达至少受转录及转录后两种水平的调控。

在停泊生长或非转化细胞中p53 mRNA水平很低,但刺激胞液后mRNA显著增加。持续生长的细胞,其mRNA水平不随细胞周期而出现明显变化,但经诱导分化后mRNA水平降低,部分是转录后调控。p53基因的转录由P1、P2二个启动子控制。P1启动子位于第一外显子上游100~250bp,P2位于第一内含子内,在启动子中包含1个NF1蛋白(neurofibromin 1)结合位点和一个转录因子AP1(activator protein 1)相关蛋白的结合位点,对正常p53基因的转录,不仅需要二个启动子的平衡作用,而且p53基因内含子也起作用,如内含子中有正调控作用,其调控有组织特异性。

p53基因产物及功能

P53蛋白N端为酸性区1~80位氨基酸残基,C端为碱性区319~393位氨基酸残基,正常的P53蛋白在细胞中易水解,半衰期为20分钟,突变型P53蛋白半衰期为1. 4~7小时不等,P53蛋白N端有一个与转录因子相似的酸性结构域,与GAL4(酵母转录激活蛋白Gal4的基因)的DNA结合区重组时,融合蛋白能激活GAL4操纵子转录,激活功能定位在P53第20~40位密码子,P53细胞定位及反式激活功能提示,P53蛋白可能直接或通过与其他蛋白作用参与转录控制。

P53蛋白的DNA结合作用及反式激活作用还提示其参与细胞生长调控。通过流式细胞仪测定单个细胞的细胞周期中P53的表达,发现激活的淋巴细胞比未激活者有较多的P53表达,而且随细胞从G1至S期再到G2,M期而增加,提示P53表达与细胞生长的相关性比进入细胞周期或周期中特定时刻为高。以编码反义P53 RNA的质粒转染非转化细胞,导致细胞生长完全停止。P53抗体注入将进入生长周期的静止细胞,可抑制细胞入S期,提示P53可能为Go/G1-S转换所必需,但P53抗体对细胞从分裂至S期无作用,G1期细胞有抑制作用的二丁酸钠也抑制P53合成。这些结果提示P53对细胞生长调控作用至少表现在从G0-G1,或G1-S,但其作用机制尚未弄清楚。目前认为,P53蛋白可通过调控Cipt基因表达而调控细胞生长,即P53蛋白可刺激Cipt基因产生分子量为21kD的蛋白,这种蛋白能够有效抑制某些促使细胞通过细胞周期进入有丝分裂的酶活性,从而抑制细胞生长。此外,P53的抑制作用还伴随细胞生长核抗原株表达的降低。细胞生长、核抗原参与细胞DNA复制。因此,P53可能通过抑制与DNA复制相关的细胞基因或基因产物而发挥作用。

p53基因与唾液腺肿瘤

从近几年文献来看,唾液腺肿瘤中p53基因的突变率结果不一。绝大多数研究认为,p53基因突变和唾液腺肿瘤的发生发展密切相关。这是因为当WT-p53基因发生突变后,因其构象发生改变,对DNA抑制的作用下降,使恶性细胞逃避WT-p53基因的调节而得以永生化。

Nordkvist等对68例良性多形性腺瘤和237例恶性唾液腺肿瘤p53基因表达和突变检测,结果显示20%恶性肿瘤有p53高表达,而所有良性多形性腺瘤均低表达。同时对7例恶性肿瘤的第4到第9外显子进行SSCP和核酸序列分析,发现9个突变。提示p53可以作为区别唾液腺良恶性肿瘤的有效标志物。

一些研究显示出P53蛋白在唾液腺肿瘤中的高表达,可通过核酸序列测定。有学者指出,唾液腺多形性腺瘤基因突变与恶性肿瘤相近,有碱基替换和移码突变等多种突变方式,涉及多个密码子突变主要集中在高度保守区的4个热点上,这4个热点区中任何一个区的突变都可使其结合DNA的特殊部位及激活邻近基因的功能丧失,从而使其丧失抑制细胞增殖的功能。但有少部分研究认为,p53基因与唾液腺肿瘤的进展无相关性。

Kiyoshima等对发生于唾液腺的17例腺样囊性癌及27例黏液表皮样癌组织,进行p53基因突变检测,结果显示仅有3例(14. 8%)腺样囊性癌与4例(17. 6%)黏液表皮样癌组织出现p53基因突变,显著低于其他肿瘤p53基因的突变率。

出现上述相反结果的可能原因有:①各种检测方法敏感性和阳性标准的差异性;②所使用的p53基因抗体识别位点的差异性;③p53基因在个体肿瘤发展中因受影响因素不同而差异性表达。

p53基因与唾液腺肿瘤分期之间的关系尚有争议。Lim等研究结果显示,p53基因及血管内皮生长因子(VEGF)的表达与唾液腺肿瘤的TNM分期、神经血管侵袭性及复发等因素密切相关。TNM分期为晚期的唾液腺肿瘤中,p53基因阳性表达率明显高于TNM分期为早期的唾液腺肿瘤,说明p53基因在肿瘤发生发展中起着特殊作用。Yin等研究发现,p53基因阴性的唾液腺肿瘤患者生存期明显长于阳性者,认为P53蛋白可作为临床分期及预后判断的指标之一。

Weber等认为,p53基因突变与肿瘤良性生长向恶性转化密切相关。而另一些研究则认为,p53基因异常与肿瘤分化程度及患者预后无明显相关性。Lazzaro等检测结果表明,唾液腺良恶性肿瘤患者p53基因的表达并无差异,故认为p53基因异常与肿瘤的生物学行为无关。

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