肿瘤细胞是由正常细胞转化而来,目前人们已经认识到,这种转化是由于正常细胞在多种因素的作用下,其原癌基因激活或抑癌基因失活,从而导致了生长因子及其受体以及细胞信号传导机制的一系列变化,最终使细胞失去机体的控制出现自泌性、旁泌性和近泌性生长,细胞过度增殖而分化阻滞,即形成肿瘤。细胞发生这种转化的分子机制有两种方式,一是基因本身发生了突变或扩增,二是基因表达调控机制的异常。

对唾液腺肿瘤癌基因、抑癌基因的研究虽然这几年得到了较为迅速的发展,对其中一些基因与唾液腺肿瘤的关系有所认识,但总的说来,这些研究还是较为零散的,离能够系统地阐述癌基因、抑癌基因与唾液腺肿瘤发生、进展、预后的关系、这些基因之间的相互作用的目标还相差甚远。关于癌基因、抑癌基因的内容将在第六章作详细讲解。这里我们主要对癌基因、抑癌基因的主要性质及其目前对这些基因与唾液腺肿瘤发生的认识作一介绍。

原癌基因是存在于从单细胞生物至高等动物细胞内的高度保守的基因序列。近年来发现,原癌基因的编码产物实质上就是生长因子、生长因子受体、细胞内信号分子及转录调节因子等,因而原癌基因实际上就是一类编码关键性调控蛋白的正常细胞基因,它们在胚胎发育、组织损伤修复、再生中起着重要作用。在一般情况下它不表达或有限表达,但在某些条件下可发生基因易位、缺失、突变、扩增而被激活成为癌基因,导致细胞增殖失控,肿瘤形成。目前研究发现,许多癌基因产物兼具促细胞增殖和分化的作用,甚至与细胞的凋亡也有关。根据其表达产物的不同,癌基因可分为:①生长因子;②生长因子受体及蛋白激酶类;③非受体蛋白激酶类;④丝氨酸蛋白激酶类;⑤GTP结合蛋白;⑥核内蛋白(DNA结合蛋白);⑦其他等几类。

在唾液腺肿瘤中,c-erbB2是研究得较多的癌基因。黏液表皮样癌、肌上皮癌、唾液腺导管癌等肿瘤均可出现c-erbB2蛋白的过度表达。c-erbB2属生长因子受体类癌基因,和表皮生长因子受体(EGFR)同源,是跨膜蛋白酪氨酸激酶。c-erbB2的过度表达和其膜内激酶区的活化,可使胞内第二信使在此聚集,导致胞质信号传递机制的激活,最终导致大量其他基因的表达,促进细胞的增殖。对腭部小唾液腺肿瘤的进一步比较分析表明,良恶性肿瘤间c-erbB2的表达有着显著的差异,良性肿瘤中仅1/18(5. 6%)有c-erbB2的过度表达,而恶性肿瘤有16/42(38%)的过度表达,提示c-erbB2在细胞恶性增殖中的作用。此外,c-erbB2蛋白的表达还与唾液腺肿瘤的侵袭性和预后有关。

在唾液腺肿瘤中,常检测到癌基因myc的表达,如在恶性多形性腺瘤中,就存在myc的基因扩增,表现为细胞内出现双微粒染色体(double minute chromosomes)。myc属核内DNA结合蛋白,其癌基因激活的方式是基因扩增,其表达产物是磷酸化蛋白质,后者与DNA结合,促进细胞由G1期进入S期。目前已发现,myc的扩增是发生于肿瘤较晚期的变化,与肿瘤的进展和预后有关。例如在恶性多形性腺瘤及其转移灶中均检测到myc的扩增,因而它可作为一项判断肿瘤预后的指标。此外,癌基因rasfosjunFGF等也与唾液腺肿瘤的发生有关。

抑癌基因指的是一类能够抑制细胞生长并潜在抑制细胞癌变的基因群。该基因在正常细胞中有所表达,但在肿瘤细胞中却有所改变,如出现基因突变、缺失等,而将抑癌基因导入肿瘤细胞能使其恶性表型发生逆转。迄今为止研究较多的抑癌基因有p53基因、Rb基因、p16基因等。

将高发唾液腺肿瘤的MMTV-ras转基因鼠与p53正常[p53+/+)]或缺失[p53-/-)]鼠杂交后,得到不同基因表现型的后代,其中ras/p53-/-)鼠较ras/p53+/+)鼠发生肿瘤早得多,且前者表现出更多的恶性特征,包括细胞分化较差,生长较快,更加广泛的基因不稳定性和杂合性,清楚地表明抑癌基因p53的缺失使细胞发生转化的概率大大提高了。在研究p53的抑癌机制中,WAF1新基因的发现是一个重要进展。野生型P53基因产物可和WAF1结合并活化后者的转录功能,WAF1的产物p21蛋白是细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的抑制剂,可减慢细胞周期的进程,使细胞有足够的时间修复损伤的DNA。而当野生型p53发生突变,其突变型p53产物能和正常p53蛋白结合形成寡聚蛋白复合物,并抑制正常p53的功能。因而,突变型p53不仅失去了生长抑制功能,反而具有了癌基因的功能。在大量唾液腺肿瘤中,均检测到突变型p53的表达。其他一些对抑癌基因的研究表明,在多形性腺瘤恶性转化为癌在多形性腺瘤中时,存在着抑癌基因p16的失活;在高度恶性型腺样囊性癌中RB基因的突变率和突变位点数均高于低度恶性型腺样囊性癌。

在多形性腺瘤、单形性腺瘤、腺样囊性癌、黏液表皮样癌、癌在多形性腺瘤中等唾液腺良、恶性肿瘤中均有染色体8q的基因杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH),而其中恶性肿瘤的发生率高于良性肿瘤。目前认为8q内可能含有重要的肿瘤抑制基因序列,8q的LOH常发生在肿瘤形成的早期。当多形性腺瘤恶变及在腺样囊性癌中,除了有8q的LOH外,还伴随有其他染色体如19q13. 4的LOH,多形性腺瘤恶变还可表现为17p的LOH,提示17p、19q也可能是潜在的肿瘤抑制基因区,这些基因序列的丢失可能和肿瘤的进展有关。细胞内多位点的LOH可能导致了肿瘤的侵袭性。此外,恶性肿瘤中,LOH还与DNA的非整倍体率显著相关,表明抑制基因的丢失和肿瘤细胞的恶性表型有关。

由此可见,唾液腺内细胞的生长受癌基因和抑癌基因的双重调节,正常时这种调节的动态平衡维持着细胞的正常增殖和分化,而当其中一方的基因或其表达发生变化即可导致细胞增殖失控形成肿瘤。同时,癌基因、抑癌基因对细胞生长方式的调节也是多方面的。如p53在细胞的增殖、分化、凋亡过程中都有调控作用,一方面它通过活化WAF1基因的转录调控着细胞的增殖,另一方面,它通过发挥“分子警察”的作用监控着细胞的凋亡。c-myc基因的“双信号机制”是癌基因参与多向调控的另一个例子。如前所述,在不同环境条件下,myc可分别介导细胞的增殖或凋亡。

综上所述,关于唾液腺肿瘤发生的确切机制,是一个复杂而悬而未决的问题,而这方面的研究方兴未艾。相信随着研究的进一步深化,伴随着对全身其他系统肿瘤发生机制的不断认识,唾液腺肿瘤的发生机制将会逐渐明了。近年来,随着分子生物学技术的发展,对唾液腺肿瘤发生的遗传学、基因变化有了深入认识,甚至发现了一些唾液腺肿瘤相对特异的染色体、基因改变。详细内容请参见唾液腺肿瘤的分子生物学章节。

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