与唾液腺肿瘤有关的癌基因:PTEN基因

PTEN基因又称TEP1(TGFβ1-regulated and epithelial cell-riched phosphatase)或MMAC1(mutated in multiple advanced cancer),是1997年发现的一种具有双特异性磷酸酶功能的抑癌基因,位于染色体10q23. 3,且与张力蛋白(tensin)同源的磷酸酯酶基因。

PTEN基因结构与表达

PTEN基因全长200kb,由9个外显子和8个内含子组成,其mRNA长515kb,cDNA全长1209个核苷酸,编码一个403个氨基酸的多肽链,相对分子量为47kD,该蛋白的蛋白磷酸酶的催化区与细胞骨架蛋白的张力蛋白及辅助蛋白具有高度的同源性,是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。

第5个外显子编码PTEN蛋白第122~123位氨基酸,该编码序列与蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶催化中心具有同源序列HCXXGXXTS/T,表明该区域具有双特异性磷酸酶功能。

PTEN基因功能

免疫荧光显示PTEN蛋白定位于细胞质中。PTEN蛋白具有双特异性磷酸酶活性。一种是脂质磷酸酶活性,可以将3,4,5三磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidykinositol-3,4,5-trisphosphate,PIP3) 3位上的磷酸基团去掉。另一种是蛋白磷酸酶活性,其底物是酸性蛋白多聚体Glu4Tyr1,后者可能引起纤维黏连蛋白介导的灶性黏连激酶(FAK)磷酸化水平降低。即PTEN可能通过脂质磷酸酶的活性调节细胞生长,调节丝/苏氨酸(PKB/Akt)的功能,也可通过蛋白磷酸酶的活性调节细胞的转移及粘连。PTEN蛋白的氨基酸序列氨基端与细胞骨架蛋白Tensin和神经突触泡转运相关蛋白auxilin高度同源,提示PTEN蛋白在维持细胞的结构和信号转导中起重要作用。Tensin与肌动蛋白Actin结合,与细胞黏附有关。

研究发现,PTEN基因的突变、缺失或失活与肿瘤的发生、发展过程密切相关。其抑癌机制主要依赖其编码的脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶活性。PTEN的体细胞突变、缺失发生于乳腺癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤等各种散发性恶性肿瘤。Lee等检测41例舌癌PTEN的表达显示,12例(29%)阴性,29例(71%)阳性,5年生存率分别为33%和65%,且多变量回归分析证实PTEN的表达可作为舌癌独立的预后指标。郭双平等对28例乳腺癌进行PTEN表达检测,14. 28%无表达,21. 44%弱阳性,64. 28%强阳性。

研究表明,PTEN对细胞周期的抑制作用与p27密切相关。p27kip1(kinase inhibitor protein)是分子量为27kD的热稳定蛋白,属于细胞周期依赖性激酶抑制因子(CKI)家族。Gottschalk等用腺病毒介导PTEN转染神经胶质瘤细胞后,p27基因表达明显增高。进一步用p27反义寡核苷酸阻断P27蛋白产物后,PTEN对细胞增殖的抑制作用明显降低,说明p27是PTEN发挥抑癌作用的关键调节因子。

PTEN作为一种重要的抑癌基因表达蛋白,PTEN蛋白和多种信号分子、抑癌蛋白、原癌蛋白相互作用,参与PTEN/PI3K/AKT、PTEN/FAK/P130cas、PTEN/ERK、p53/MDM2和FRAP /mTOR等多条信号途径的调控。PTEN参与的这些信号途径在协调细胞周期进展、抑制癌细胞增值和转移、控制细胞黏附及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。

PTEN与唾液腺肿瘤

在唾液腺肿瘤中,Qi等采用免疫组织化学方法检测34例腺样囊性癌(其中筛孔型14例,管状型11例,实体型9例)组织中PTEN的表达。结果显示34例患者阳性表达率为17. 6% (6/34),其中筛孔型、管状型、实体型阳性表达率分别为14. 3%(2/14),18. 2%(2/11)和22. 2%(2/9),各型之间阳性率差异无统计学意义(P>0. 05)。研究表明:在腺样囊性癌组织中存在抑癌基因PTEN表达缺失,PTEN在部分腺样囊性癌病变发展中起作用,PTEN表达异常与腺样囊性癌分型以及临床病理特征无关。

Shen等采用免疫组织化学法对31例唾液腺黏液表皮样癌的PTEN表达进行检测,结果显示PTEN表达在高分化黏液表皮样癌的阳性率为88. 89%,低分化黏液表皮样癌为53. 85%,PTEN在高低分化组间差异有统计学意义(P<0. 05)。

申静等对31例唾液腺黏液表皮样癌进行免疫组化分析,研究结果显示,PTEN无表达8例,其中高分化2例(25%),低分化6例(75%);阳性表达23例,其中高分化16例(69. 57%),低分化仅为7例(30. 43%),且两组间表达存在差异(P<0. 05),这可能是由于PTEN基因的突变、缺失及甲基化、基因沉默等机制导致其转录、翻译调控水平的异常,因而蛋白水平下降。同时检测P27蛋白在唾液腺黏液表皮样癌组织的表达,P27表达在高、低分化组黏液表皮样癌阳性率分别为94. 44%、46. 15%,两组间有统计学差异(P<0. 05)。PTEN和P27蛋白表达有正相关关系(rs = 0. 445,P<0. 05),表明在黏液表皮样癌中,随着PTEN表达的降低,p27的表达也相应下调。

也有学者认为PTEN突变与唾液腺肿瘤的发生没有关系。Zhang等用聚合酶链反应(PCR)及克隆、基因测序等方法来分析腮腺多形性腺瘤、黏液表皮样癌及正常腺体组织中PTEN基因第5、第6及第8外显子有无突变及缺失。通过对PTEN基因3个外显子的克隆测序,发现有2例腮腺多形性腺瘤外显子8发生突变,其中1例引起编码的氨基酸发生变化;而腮腺黏液表皮样癌中均未发现有突变及缺失。Kleist等在对腮腺上皮-肌上皮癌在两个不同组织中进行DNA模拟比较,也证明PTEN基因没有突变的存在。

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