细胞凋亡与细胞坏死虽然都是细胞死亡的方式,但二者的本质性差别在于凋亡是由细胞内的基因编程调控的,故细胞凋亡也被称为细胞编程性死亡,是细胞由于其凋亡调控基因激活而出现的自杀现象。细胞凋亡对于清除机体的多余、衰老、有害细胞从而维持组织的正常细胞数目和结构具有重要意义。目前人们已经认识到,细胞凋亡同细胞的增殖、分化一样,是最基本的生命方式之一,三者相辅相成,维持着正常的生命活动。大量研究表明,细胞凋亡不仅参与了正常的胚胎发育、免疫等活动,它还与肿瘤及某些疾病的发生有关。

在研究肿瘤发生机制时,过去常着重于细胞增殖和分化特性的研究。现在人们发现,肿瘤的发生还和正常的细胞凋亡途径受抑有关,部分肿瘤可能起源于未能发生正常凋亡的细胞。凋亡受抑导致肿瘤形成的机制有两方面,第一,它使细胞数目持续增加,典型的例子为肿瘤促进剂佛波醇酯促进肿瘤生成的机制并不在于其促进肿瘤细胞增殖,而主要是使细胞的凋亡受到抑制,细胞生命的延长造成过多细胞的堆积,导致肿瘤形成。第二,本应凋亡而未凋亡的细胞,由于细胞“老化”,染色体和基因变得不稳定,易受外界干扰而发生恶性转化。

细胞凋亡的调控机制尚未完全明了。目前已发现了一些与细胞凋亡有关的基因,主要包括三类:①启动基因,如c-myc基因及糖皮质激素受体基因等;②细胞应激性基因,如p53基因、转谷氨酰酶基因、TNF基因等;③抗凋亡基因,如bcl-2基因等。

c-myc是一个具有多重功能的基因,一方面它可促进细胞的增殖,另一方面它也是细胞程序性死亡的关键因素。当c-myc表达时,如环境中有生长因子存在,则促进细胞增殖和转化,如环境中缺乏生长因子,则诱发细胞凋亡。如在c-mycTGF双转基因鼠,唾液腺组织中出现从增生至唾液腺腺癌的不同变化,而在上述两基因的单转基因鼠,虽然唾液腺组织出现增生和化生,但并无肿瘤出现。迄今为止,关于myc与唾液腺肿瘤细胞凋亡的研究还较为有限,但已发现,一些癌基因如rasabl等能以提供生长信号的方式抑制c-myc诱导的凋亡,如rasmyc的共同作用可下调myc的促凋亡作用,共同转化细胞。在来源于下颌下腺多形性腺瘤的未分化癌细胞株CaPA-4中就有c-mycras的共同过度表达,提示他们和肿瘤从多形性腺瘤恶变而来有关。

TNF基因既能诱导细胞坏死,又能介导细胞凋亡。在慢性酒精摄入的舌下腺,可见TNF-α表达的增高和腺泡细胞的凋亡。在体外培养条件下,TNF-α和TNF-β分别和下颌下腺细胞株HSG和腺泡细胞癌细胞株HACC的细胞凋亡有关。

P53在稳定细胞DNA上起着“分子警察”(molecular policeman)的作用。野生型p53对从G1期进入S期的细胞进行着监控,它阻止DNA有损伤的细胞进入S期,使受损DNA有充分时间得以修复。当DNA损伤而未能修复,则细胞表达p53mRNA,细胞生长停止,最终走向凋亡,从而保证有恶变倾向的细胞自我消亡。而突变型p53则失去上述监控能力,使遗传物质有损伤的细胞顺利通过G1期进入S期,为细胞的恶性增殖创造了条件。在唾液腺肿瘤中,部分恶性转化的肿瘤细胞与突变型p53的表达有关,如有实验证明,基底细胞腺瘤的突变型p53阴性,而约一半以上的基底细胞腺癌呈阳性。

bcl-2是最早被认识的凋亡抑制基因,它能抑制多种途径导致的细胞凋亡,所以被认为可能是多种凋亡抑制因素的共同分子基础。在唾液腺肿瘤如腺泡细胞癌、基底细胞腺癌、低度恶性多形性腺癌中,均可见到bcl-2的过度表达。bcl-2可通过激活细胞信号传导途径中的蛋白激酶C而抑制细胞凋亡,它还可以与体内其他同源系列的不同蛋白质选择性地结合,对细胞的凋亡起着重要的调控作用。在唾液腺低度恶性多形性腺癌中,除了看到有bcl-2的过度表达外,还发现肿瘤细胞的增殖指数较低,进一步证实此类唾液腺肿瘤的发生可能不是主要由细胞的过度增殖所致,而是细胞的正常凋亡过程受阻的结果。

越来越多的实验表明,细胞凋亡与唾液腺肿瘤发生的关系远非如此简单,而目前的研究只能说刚刚起步。事实上,多个凋亡相关基因的相互作用及其之间的精细调节影响着细胞的基因调节、酶激活、生化改变、信号传导等变化,这些不同途径作用于细胞,最终通过一个共同汇集点影响了细胞凋亡的启动,从而导致肿瘤生成。

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