唾液腺肿瘤放疗与其他治疗方法的联合

放疗联合靶向治疗

近年来,恶性肿瘤的分子靶向治疗已从实验室走向临床。由于多数唾液腺恶性肿瘤都存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的高表达,这种过度高表达常与其恶性程度高、预后差及放射抵抗性强相一致。Dahse等对65例唾液腺肿瘤患者进行基因分析显示,EGFR的过表达率为75. 4%。因此采用EGFR单克隆抗体(如爱必妥、泰欣生)来抑制肿瘤细胞的增殖水平和提高放射敏感性可能是一种理想的治疗新策略。放疗联合抗EGFR药物对远处转移危险高的肿瘤(如唾液腺导管癌)治疗也可能获益更多。分子靶向药物爱必妥(西妥昔单克隆抗体)和泰欣生(尼彩珠单克隆抗体)是表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂,在临床上治疗头颈部鳞癌已证明有效,与放化疗联合应用时,不明显增加不良反应的同时,可增强放化疗疗效。泰欣生100mg加入250ml生理盐水中,放疗前每周一次静脉点滴,共6~8次为一疗程。

另一类分子靶向药物是通过阻断血管上皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors,VEGFRs)的信号传导通路来抑制肿瘤生长和提高放射敏感性。已知VEGF促进肿瘤血管形成,与肿瘤的生长、侵袭和淋巴转移有关。由于血管生成抑制剂和放疗各针对不同的目标(血管内皮系统和肿瘤),不会产生毒性叠加,不易产生耐药,二者联合治疗唾液腺恶性肿瘤有良好前景。例如放疗联合血管内皮抑制剂恩度(endostar),在抑制血管内皮细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的同时,增加肿瘤细胞对放射线的敏感性,并阻断放疗后血管再形成,提高唾液腺恶性肿瘤的局部控制率。

此外,放疗联合几类分子靶向药物协同治疗,对唾液腺肿瘤患者的局部区域控制率、远处转移率以及总生存率的影响的临床研究尚在进行中。

放疗联合化疗

头颈部癌术后同步放疗与化疗的前瞻性研究表明,无瘤生存率比单用放疗有显著提高。唾液腺恶性肿瘤的全身化疗应答率低,采用同步放化疗有可能明显提高疗效。目前主要用于术后的高危患者,特别是病理高复发倾向、有淋巴结包膜外侵犯、切缘阳性或过近时,不宜常规应用。

同步放化疗使放疗和化疗产生协同效应的理论依据为:①化疗药抑制放射后肿瘤细胞亚致死性损伤或潜在致死性损伤的修复;②有些化疗药又是放射增敏剂,化疗药物可调整肿瘤细胞的生长周期,提高了放射敏感时相的细胞比例,起放疗增敏作用;③由于瘤体缩小,血液供应改善,提高了放射和化疗敏感性;④放射线可能提高化疗药的局部浓度。应用的药物主要有顺铂、羟喜树碱、阿霉素、5-Fu、紫杉醇、健择等,单一用药或二药联合用药。与单用放疗相比,同步放化疗组常常有严重的口腔黏膜炎和其他副反应,因此现主要用于复发、巨大肿瘤及晚期肿瘤患者,不宜作为常规。关于同步放化疗能否减少远处转移率的问题,尚需更多的临床研究来肯定。

放疗联合热疗

近10多年来加热治疗恶性肿瘤受到重视,且逐渐广为用于临床治疗。加热43. 5℃抗癌机制包括:①癌细胞膜生物完整性受破坏;②癌细胞蛋白质及类脂变性;③肿瘤细胞多无氧代谢,乳酸大量积聚,pH下降;④癌细胞染色体畸变或断裂;⑤癌细胞溶酶体活性上升,细胞溶解死;⑥抑制RNA和DNA合成,抑制癌细胞增殖;⑦S期和M期影响最大;⑧诱导凋亡,抑制血管形成。唾液腺肿瘤放疗联合热疗的疗效超过单一疗法,这是因为热疗对S期癌细胞和低pH的癌组织(乏氧细胞)有明显的杀伤作用,而此二种是放射抗拒的。此外,热疗抑制肿瘤细胞放射亚致死损伤的修复。有研究表明,加热43℃1小时后给以半量放射量,杀伤效果相当于足量放射;热疗相当于增加24Gy放射剂量,且不增加正常组织的损伤。文献报告的热放疗热增强比(TER)一般在1. 32~2. 52,最高可达6. 14。

关于热放疗的配合方案,目前比较公认的方案是放疗每天1次,每周5天;因热耐受要36~72小时消失,加热每周1~2次,总数6~12次,加热温度为43℃左右,持续30~40分钟。加温低于41℃的疗效将明显下降。关于放射总剂量,有作者认为因加热增敏可减少至根治剂量的50%~70%,但不少作者认为,由于肿瘤组织的不均质性、血供及体积等影响,肿瘤内不同部位温差可达1~4℃甚至更多,对疗效有不利影响,故主张仍尽可能给予足量放射,即总剂量在60Gy以上。现有的热疗设备测温还是创伤性的。除了测温问题,肿瘤加热后温度分布不均的问题也有待解决。

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