血管生成抑制剂的局限性及发展趋势

在乳腺癌治疗中,以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物已经显示出显著抗肿瘤的作用,其独特的作用机制决定了贝伐单抗等抗血管生成药物在今后乳腺癌治疗中具有深远的意义。传统的化疗药物主要通过抑制细胞增殖周期或细胞毒作用而发挥疗效,除抑制肿瘤细胞外也能抑制和杀伤宿主中一些处于增殖周期中的正常细胞,临床表现出严重的毒副作用。血管生成抑制剂优势体现在可直接特异性靶向于被激活的内皮细胞,作用的靶点较单一,不良反应较少,因此无化疗药物常见的骨髓抑制等。理论上,抗血管生成药物的抗瘤谱广,应该对多种实体肿瘤有疗效,而且对患者生活质量影响小。

但是,临床实践的结果并不令人十分满意。尽管肿瘤血管生成抑制剂使几个常见肿瘤(某些结肠癌、肺癌、肾癌及脑部肿瘤等)的治愈率有一定程度提高,患者的生存状况有一定改善,但是其在某些肿瘤治疗中的作用还有待进一步证实。如乳腺癌治疗中疗效增加的幅度或获益没有转化为OS的改善,相反还有严重和危及生命的风险,这与当今的价值医学不符。因此,2010年7月20日美国FDA咨询委员会以12票赞成、1票反对的结果建议撤销贝伐单抗治疗乳腺癌的适应证批准。此后,有关适应证是否保留的争议进入白热化,其焦点是,在缺乏OS收益的情况下,替代终点(如PFS)的显著改善是否可预测乳腺癌患者的治疗收益,而FDA以DFS或PFS这类替代终点为依据批准新药上市并非没有先例。

撤销贝伐单抗治疗乳腺癌的适应证批准,除了其重要的4项临床研究结果的有效率和PFS改善最终均没有转换成改善患者的OS外,贝伐单抗的安全性也一直是争论的焦点,主要是3度及以上骨相关事件,如高血压、蛋白尿、伤口并发症和消化道穿孔等。乳腺癌患者治疗药物众多、生存时间相对较长,上述严重不良反应往往给后续治疗带来困惑。

肿瘤血管生成过程是一个多因素、多条信号通路参与的极其复杂的过程,在肿瘤生长早期和晚期的血管生成机制也不尽相同,单独使用某种血管生成抑制剂或是阻断与血管生成相关的某条信号通路,并不能完全阻断肿瘤血管的生成。事实上,在人体试验中的抑瘤效果并不如动物实验所显示的结果理想。临床前期或临床试验亦证实了抗血管增殖的疗效,但受益多数是一过性的,肿瘤进展或复发仍不可避免。因此,抗血管生成药物治疗时或治疗数月后仍然会出现耐药的现象。其耐药性的产生与多种机制密切相关,如肿瘤血管内皮细胞发生遗传特质的改变、VEGF基因多态性、靶向性不强、促血管生成因子上调、缺氧、药物转运方式与临床使用剂量等有关。其次,由于血管生成抑制剂为细胞“稳定性”药物,不像细胞毒药物迅速使肿瘤消退,很难在较短的试验周期内客观评价其疗效,临床试验中评价疗效方法相对滞后,不能全面正确地了解肿瘤血管生成情况,肿瘤组织血流量,因为血供变化往往先于或优于体积变化。目前,可利用肿瘤组织的微血管密度(MVD)检测、多普勒超声、超声血管造影、动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)、PET等方法间接检测抗血管生成治疗尚处研究阶段。乳腺癌患者血清VEGF水平与其治疗疗效和预后密切相关,可作为乳腺癌患者治疗疗效和预后判断监测的重要指标之一。但是,机体内的各种细胞,如肿瘤细胞、血小板、肌细胞、间质和基质细胞都能分泌VEGF,所以血液中或肿瘤组织中VEGF水平升高不能准确预测靶向VEGF-VEGFR通路的药物疗效。再者,尽管肿瘤血管生成抑制剂比传统化疗药的不良反应发生率略低,但仍不可忽视。

随着血管生成抑制剂的广泛应用,短期或长期给药潜在的不良反应日益显现。尽管临床试验证实多数并发症轻微且可控,但仍然应该加强监测,防止危及生命的并发症发生,如出现胃肠道穿孔、颅内出血、高血压脑病或高血压危象等,必须及时停止使用贝伐单抗。

肿瘤新生血管生成机制的深入研究及抗血管生成药物的开发为治疗肿瘤开辟了新的领域。已经有30多种血管生成抑制剂进入临床试验,大部分血管生成抑制剂目前还处于I期或Ⅱ期临床试验,部分已进入Ⅲ期临床试验。血管生成抑制的治疗可能对各期乳腺癌都有效。血管生成抑制剂联合化疗、放疗、手术、内分泌治疗等方案达到最大的协同增效作用,但是其最佳用法包括给药途径、持续时间和给药方式等亦未确定。血管生成抑制剂疗效的评价尚需设计严谨的前瞻性随机临床试验来加以证实。相信在不久的将来,以上问题会逐一解决,抗肿瘤血管生成将成为乳腺癌的标准治疗方案之一。

(韩 娜 王晓稼)

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