酪氨酸激酶抑制剂:吉非替尼治疗乳腺癌

吉非替尼(Gifitinib, Iressa)是第一个被美国FDA批准应用于临床治疗的EGFR-TKI,其作用靶点为HER-1,主要用于非小细胞肺癌的二线治疗。研究表明,乳腺癌中原发性和继发性内分泌抵抗可能与HER-1过表达有关,而吉非替尼是一种口服的选择性的HER-1抑制剂,可能通过阻断HER-1使激素抵抗和激素受体阴性的晚期乳腺癌患者获益。临床前研究结果显示,ER阳性获得性他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞系MCF-7表达HER-1,吉非替尼能抑制其生长。Zhao等研究发现,吉非替尼可以降低三阴性乳腺癌细胞的迁移能力,这与吉非替尼抑制EGFR/PI3K/Akt通路的磷酸化有关,提示吉非替尼对三阴性乳腺癌可能有效。接着,人们开展了一系列的临床试验,研究吉非替尼在乳腺癌治疗中的作用。

吉非替尼单药

一项Ⅱ期临床研究,评估了吉非替尼在ER阴性和他莫昔芬耐药的乳腺癌中的作用。共入组44例患者,ER阴性患者26例,他莫昔芬耐药患者28例,接受吉非替尼500mg/d治疗。结果显示,吉非替尼单药的耐受性良好,临床获益率(>24周)33.3%,在ER阴性患者中为11.5%,在他莫昔芬耐药患者中为53.6%。但在另一项多中心、Ⅱ期临床研究中,将患者分为两组,A组为激素抵抗,定义为激素受体阳性,在他莫昔芬和芳香化酶抑制剂治疗后进展;B组为激素受体阴性。A组患者40例,临床获益率为0%;B组患者25例,2例SD,临床获益率为7.7%。因为临床获益率过低而终止研究。

在乳腺癌中进行的单药吉非替尼有效性的研究,大多得出了阴性的结果,而联合治疗却显示更大的潜力。

吉非替尼联合化疗

1.联合EC方案

一项随机对照、Ⅱ期临床研究,评估了吉非替尼联合EC方案在ER阴性的早期乳腺癌患者新辅助治疗中的作用。要求肿瘤直径不小于2cm,共入组181例患者,随机接受4个周期新辅助EC方案+12周吉非替尼(250mg/d)或EC方案+安慰剂治疗。联合组和单独化疗组的pCR分别为17%和12%(P = 0.44),客观缓解率无显著差异(P = 0.45)。联合组的血液学毒性更高。亚组分析显示,三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌对比,pCR有显著差异(P = 0.03)。

2.联合曲妥珠单抗+多西他赛

一项前瞻性、单臂的I/Ⅱ期临床试验,研究了吉非替尼+曲妥珠单抗+多西他赛治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌。I期入组9例患者,Ⅱ期入组22例患者。采用最大耐受剂量:曲妥珠单抗6mg/kg,吉非替尼250mg/d第2~14天,多西他赛60mg/m2,每21天重复。可评估疗效患者29例,中位PFS为12.7个月,CR和PR为18%和46%,SD为29%。结果显示,吉非替尼+曲妥珠单抗+多西他赛治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌是可行和有效的,有必要进一步的Ⅲ期临床研究。

吉非替尼联合内分泌治疗

1.联合他莫昔芬

一项随机对照的Ⅱ期临床研究,对比了他莫昔芬+安慰剂与他莫昔芬+吉非替尼治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌的安全性和疗效。患者分为两组:新诊断为转移性或辅助他莫昔芬治疗后复发组(St1组);芳香化酶抑制剂辅助或一线治疗期间或之后复发组(St2组)。St1组患者206例,吉非替尼联合组和他莫昔芬组的PFS分别为10.9个月和8.8个月,HR = 0.84,临床获益率分别为50.5%和45.5%,使人们期待进一步的研究。St2组患者84例,吉非替尼联合组和他莫昔芬组的临床获益率分别为29.2%和31.4%,提示无需再行进一步研究。在St1组患者中,分子标记分析显示ER阴性或低表达的患者更有可能从增加吉非替尼治疗中获益。

2.联合芳香化酶抑制剂

一项Ⅱ期、小样本的随机对照临床试验,比较阿那曲唑+吉非替尼与阿那曲唑+安慰剂在绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。入组了43例未接受过内分泌治疗或他莫昔芬治疗失败的患者,随机分为阿那曲唑+吉非替尼组和阿那曲唑+安慰剂组。结果显示,联合组PFS更长(14.7个月对比8.4个月),HR = 0.55,临床获益率及客观缓解率均显著提高(49%对比34%,12%对比12%),且两组患者均耐受性良好。提示阿那曲唑+吉非替尼方案显示出明显的PFS获益。

另外一项Ⅱ期、多中心、双盲、随机对照临床研究也证实了上述结果。共入组94例新诊断的激素受体阳性转移性乳腺癌患者,随机接受阿那曲唑1mg/d+吉非替尼250mg/d或安慰剂治疗。结果显示,联合组PFS显著延长(14.5个月对比8.2个月),临床获益率明显提高(49%对比34%)。虽然联合组毒性反应发生率为单药组的2倍,但均可耐受。

然而,一项Ⅱ期、随机对照临床试验却得出了不同的结论。该研究对比了阿那曲唑+吉非替尼与氟维司群+吉非替尼治疗绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌的安全性及疗效。方案为吉非替尼250mg/d,联合阿那曲唑1mg/d或氟维司群250mg/4周。共141例患者入组,阿那曲唑+吉非替尼组72例,氟维司群+吉非替尼组69例,临床获益率分别为44%和41%,中位PFS分别为5.3个月和5.2个月,中位OS分别为30.3个月和23.9个月。毒性较单独内分泌治疗显著,但可耐受。两组临床获益率相似,反应率比单药吉非替尼或内分泌治疗无明显提高,提示无需再进行EGFR抑制剂联合内分泌治疗的研究,或者需要寻找预测疗效的生物指标。

一项Ⅱ期临床试验研究了阿那曲唑、氟维司群与吉非替尼新辅助治疗绝经后ER阳性的乳腺癌。患者先行肿瘤穿刺活检,入组后随机接受阿那曲唑+氟维司群或阿那曲唑+氟维司群+吉非替尼(AFG)治疗3周后再次行穿刺活检。治疗4个月时如果可以手术,则行手术切除。共入组15例患者,中位肿瘤直径7cm,4例患者有远处转移。可供评估疗效患者12例,2例CR(17%),3例PR(25%),5例SD(41%),2例(17%)PD。最常见的不良反应为皮疹(4例)、腹泻(4例)、关节症状(3例)和肝功能异常(3例)。未发生4级毒性反应,所有毒性反应都是可逆的。AFG组治疗3周时,Ki-67表示的细胞增殖显著降低(P = 0.01),细胞周期蛋白D1也平行下降(P = 0.02),RNA芯片显示细胞周期基因表达相应下降。这些结果提示,阿那曲唑、氟维司群和吉非替尼的联合方案能显著抑制ER阳性乳腺癌的增殖,是有效的新辅助治疗方案。

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