酪氨酸激酶抑制剂:来那替尼治疗乳腺癌

来那替尼(Neratinib, HKI-272)是一种口服不可逆、全EGFR的TKI,作用靶点为HER-1、HER-2、HER-3和HER-4。I期和Ⅱ期临床研究证实了来那替尼对HER-2阳性乳腺癌显著的临床疗效和可控制的不良反应,对曲妥珠单抗治疗后失败的乳腺癌患者也同样显示有效。

一项开放、多中心、Ⅱ期临床试验,评估了来那替尼治疗HER-2阳性乳腺癌的疗效和安全性。患者根据之前是否使用过曲妥珠单抗治疗分为两组:A组为之前使用过曲妥珠单抗出现疾病进展的患者63例;B组为之前没有用过曲妥珠单抗的患者63例。所有患者均口服来那替尼240mg/d治疗。A组与B组比较,16周时PFS分别为59%和78%,中位PFS分别为22.3周和39.6周,客观缓解率分别为24%和56%。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐和疲劳。A组和B组发生3~4度腹泻的发生率分别是30%和13%,因此导致来那替尼减量的比例分别为29%和4%,但只有1例患者治疗终止。无来那替尼相关性3~4度心脏毒性的报道。该研究结果提示,口服来那替尼治疗HER-2阳性乳腺癌是有效的,并且耐受性良好。

另一项小样本临床研究,初步评估了来那替尼联合曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌的治疗疗效。该研究分为两个部分:第一部分(剂量增量),患者接受来那替尼160mg或240mg联合曲妥珠单抗4mg/kg,随后每周2mg/kg;第二部分,患者接受每周曲妥珠单抗联合来那替尼240mg/d的治疗。共45例患者入组,客观缓解率为27%,中位PFS为19周,耐受性良好。最常见的不良反应为腹泻(91%)、恶心(51%)、厌食(40%)、呕吐(38%)和乏力(27%),无心脏事件发生。

关于来那替尼联合化疗方面,一项临床试验评估了来那替尼联合长春瑞滨治疗HER-2阳性且已接受过抗HER-2治疗的转移性乳腺癌的安全性和有效性。该开放性研究分为两个阶段:第一阶段,评估来那替尼联合长春瑞滨方案的最大耐受剂量,入组12例实体瘤患者,口服来那替尼(240mg/d)联合长春瑞滨(25mg/m2,第1、8天,每21天为1个周期),进行耐受性评估;第二阶段,评估来那替尼联合长春瑞滨方案治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的安全性、临床疗效和药代动力学,79例HER-2阳性转移性乳腺癌患者接受最大耐受剂量的来那替尼联合长春瑞滨的治疗。结果显示,最常见治疗相关不良反应为腹泻(96%)、中性粒细胞减少(54%)和恶心(50%),3例患者由于腹泻停止治疗。客观缓解率在之前用过和没有用过拉帕替尼的患者中分别为8%和41%。结果提示,在HER-2阳性转移性乳腺癌患者的治疗中,来那替尼联合长春瑞滨方案是有效和安全的。目前,来那替尼联合紫杉醇的国际多中心Ⅲ期临床研究正在进行中。

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