酪氨酸激酶抑制剂:拉帕替尼治疗乳腺癌

拉帕替尼(Lapatinib, Tykerb, GW572016)是继曲妥珠单抗之后的第二个乳腺癌分子靶向药物,它是一种口服的、双靶点、小分子TKI,其靶点为HER-1和HER-2。拉帕替尼通过氢键与HER-1和HER-2的胞内区ATP位点结合,形成轻微可逆的无活性结构,抑制两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶磷酸化,阻断EGFR信号转导,进而影响基因转录、细胞增殖和促进凋亡。此外,拉帕替尼还能抑制PI3K信号转导途径,下调一种抑制细胞凋亡的生存蛋白(survivin),促进抑癌因子FOXO3A的表达,引起肿瘤细胞的凋亡。拉帕替尼被认为是更强有力的EGFR-TKI,因为其解离半衰期超过300分钟,对受体的抑制时间比同为靶向HER-1的厄洛替尼和吉非替尼更长。

体外实验

细胞实验表明,拉帕替尼能降低HER-2过表达型乳腺癌细胞系(BT474)中HER-1和HER-2磷酸化,以时间和剂量依赖方式阻断下游细胞外信号相关激酶(extracellular signal related kinase, ERK)和Akt通路的激活。对曲妥珠单抗耐药的细胞系,拉帕替尼能通过降低磷酸化和激活IGF-1、s6激酶两条通路显示抑制肿瘤细胞活性的作用。在HER-2过表达的乳腺癌细胞系中,联合曲妥珠单抗和拉帕替尼证明了两者抗肿瘤的活性具有叠加和协同作用,这一点在以后的临床研究中也将进一步得到验证。另外,拉帕替尼具有放疗增敏作用,它可以提高HER过表达的乳腺癌细胞系(SUM149)对放射线的敏感性,使肿瘤细胞集落形成减少10%。

动物实验中,将人乳腺癌细胞种植到无胸腺小鼠体内,与对照组相比,拉帕替尼组的肿瘤体积明显缩小。Chu等研究发现,用ER阳性/他莫昔芬抵抗的乳腺癌细胞种植小鼠,联合拉帕替尼和他莫昔芬治疗显示明显的抑制肿瘤细胞增殖、减缓肿瘤生长速度的作用,提示拉帕替尼能够逆转激素耐药的乳腺癌细胞对激素的敏感性。

临床试验

鉴于体外实验的良好结果,人们进行了大量的临床试验,结果证实拉帕替尼能单独或联合其他药物治疗乳腺癌,且耐受性良好,为乳腺癌的治疗带来了新的契机。

I期临床试验

I期临床研究的结果显示,拉帕替尼在服药后3小时达血浆峰浓度,6~7天达稳态血药浓度。拉帕替尼在肝脏通过细胞色素酶CYP3A4代谢,肝功能不良时需要降低剂量,使用CYP3A4诱导剂/抑制剂(如抗生素,抗癫痫药物)时需调整拉帕替尼剂量。拉帕替尼使用中无严重不良反应发生,最常见的是头痛、腹泻、皮疹、感冒样症状、肝功能异常。随后,在67例HER-2和(或)HER-1过表达的之前接受过多程治疗的转移性癌症患者中进行了拉帕替尼剂量爬坡试验,最高剂量达每天1 600mg,耐受良好。拉帕替尼显示临床活性的剂量范围为每天650~1 600mg,以每天900~1 200mg最常用。在使用上述剂量时,最常见的毒性反应为1度和2度腹泻(42%)、皮疹(31%),无4级毒性反应发生,无心脏毒性出现。在剂量超过每天500~1 600mg时,腹泻与剂量呈线性相关,而与血药浓度无关,提示拉帕替尼对肠道上皮有直接的毒性而导致腹泻。皮疹是靶向HER-1的药物最常见的不良反应,被认为可以预测此类药物的疗效,但这一点还未被最终证实。同时,该项研究还首次显示拉帕替尼的临床治疗活性:对HER-2阳性、曲妥珠单抗治疗无效的转移性乳腺癌患者,在使用拉帕替尼每天1 200mg后,4例患者疾病部分缓解(PR),中位持续时间为5.5个月,另外10例患者病情稳定(SD),持续时间超过6个月。

Ⅱ期和Ⅲ期临床试验

(1)拉帕替尼单药:一项开放的Ⅱ期临床试验纳入经过多程治疗的转移性乳腺癌患者,其中HER-2阳性者140例、HER-2阴性者89例,给予口服拉帕替尼1 500mg/d。结果显示:HER-2阳性组反应率为1.4%,临床获益率5.7%;HER-2阴性组反应率为0。两组至疾病进展时间(TTP)分别为9.1周和7.6周,中位生存期分别为29.4周和18.6周。常见不良反应为腹泻(59%)、呕吐(37%)和皮疹(32%)。

随后另一项研究入组78例HER-2阳性转移性乳腺癌患者,之前至少接受两种含曲妥珠单抗的治疗方案,给予拉帕替尼1 250mg/d或1 500mg/d,反应率为5.1%,临床获益率为9.0%,中位TTP为15.3周,中位生存时间为79周。不良反应可以耐受,与之前研究相似。

从上述研究中发现,拉帕替尼单药治疗乳腺癌的安全性良好,但疗效有限。随后,人们开展了大量关于拉帕替尼与其他药物联合治疗乳腺癌的临床研究。

(2)拉帕替尼联合化疗

1)联合卡培他滨:在前期研究的基础上,一项随机对照、多中心、Ⅲ期临床研究(EGF100151)征集了324例HER-2过表达的经蒽环类、紫杉类联合曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌患者,对比拉帕替尼+卡培他滨与卡培他滨单药的治疗疗效。本研究排除了之前使用过卡培他滨的患者,但不排除之前使用过氟尿嘧啶的患者,并要求患者左心室射血分数(LVEF)正常;有中枢神经系统转移的患者,如果在停用皮质激素和抗癫痫药物后稳定3个月以上,可以接受入组。随机分组后,198例接受拉帕替尼+卡培他滨联合方案,拉帕替尼推荐剂量为1 250mg/d,持续口服,卡培他滨2 000mg/m2,分2次口服,第1~14天,每21天为1个周期。201例接受单药卡培他滨化疗。两组患者基本情况相似。结果显示:拉帕替尼联合卡培他滨与单药卡培他滨比较,能明显延长患者中位无进展生存期(PFS,8.4个月对比4.4个月),降低疾病进展风险51%(P < 0.),客观缓解率显著提高(22%对比14%),优势比为1.9(95% CI = 1.1~3.4,P = 0.017),临床获益率也显著提高(29.3%对比7.4%),优势比为2.0(95% CI = 1.2~3.3,P = 0.008),然而平均总生存期(OS)无显著差异(15.6个月对比15.3个月),风险率为0.78(P = 0.177)。安全性方面,两组基本相似,最常见的不良反应是腹泻(65%对比40%)、手足综合征、呕吐、疲乏、皮疹和(或)皮肤反应(29%对比14%)。在心血管事件方面,联合组出现5例治疗相关的心血管事件,对照组出现2例治疗无关的心血管事件,两组平均LEVF无显著差异。总之,HER-2过表达的难治性转移性乳腺癌患者使用拉帕替尼联合卡培他滨治疗能明显延长TTP,且耐受良好。美国FDA根据该项研究结果,于2007年3月经优先审批程序批准拉帕替尼应用于曲妥珠单抗治疗失败的晚期乳腺癌。该研究的另一项重要发现是,拉帕替尼联合卡培他滨组仅4例出现有症状的中枢神经系统转移,而单药卡培他滨组为13例(P = 0.045),提示拉帕替尼能明显减少晚期乳腺癌患者脑转移的发生,这一点也在后来的研究中得到证实。

2)联合紫杉醇:Ⅱ期研究显示了拉帕替尼联合紫杉醇的有效性和安全性,随后开展的Ⅲ期临床研究(EGF30001)共入组579例HER-2阴性和HER-2不明的转移性乳腺癌患者,接受紫杉醇(175mg/m2,3周重复)或紫杉醇+拉帕替尼(1 500mg/d)治疗。15%最终确认为HER-2阳性患者中,联合组与单用紫杉醇组对比,客观缓解率更高(60%对比36%,P = 0.027),TTP更长(8.1个月对比5.8个月,P = 0.011)。而HER-2阴性患者未能从增加拉帕替尼中获益。联合组皮疹、腹泻、黏膜炎、呕吐、因败血症和腹泻导致的致死性不良事件更多。由此,一项头对头地比较紫杉醇+拉帕替尼与拉帕替尼+曲妥珠单抗一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的临床研究正在进行,该研究包括药物基因组学和药代动力学内容,并对机体与药物相互作用的毒性和疗效的预测因子进行了探讨。

3)联合长春瑞滨:对紫杉醇和卡培他滨治疗无效的转移性乳腺癌患者,长春瑞滨是一个有效的选择。最近报道了一项小样本的临床研究,观察拉帕替尼联合长春瑞滨治疗经紫杉醇和(或)蒽环类治疗失败的转移性乳腺癌患者,拉帕替尼剂量为1 250mg/d;长春瑞滨为25mg/m2,6例患者使用后,因为发生了重度粒细胞减少,长春瑞滨剂量降低至20mg/m2。19例患者中5例达PR,8例达SD,中位PFS为20周。初步研究结果显示拉帕替尼+长春瑞滨在转移性乳腺癌中的治疗效果。这一方案在早期乳腺癌中的作用正在进一步研究中。

4)联合吉西他滨/顺铂:小规模的I期研究中,曾接受过多程治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者19例,给予吉西他滨(1 000mg/m2第1、8天)+顺铂(25mg/m2第1、8天)+拉帕替尼(1 000mg/d)治疗。3~4度毒性反应包括血液学毒性、腹泻、肝毒性和黏膜炎。中位PFS为4个月,客观缓解率为44%。提示这是一个有效的方案,但剂量可能对于接受过多程治疗的患者来说不是最佳。

5)联合EC序贯多西他赛方案:一项开放的、Ⅲ期临床试验(GeparQuinto)评估了拉帕替尼在新辅助治疗中的作用。共入组620例HER-2阳性乳腺癌患者,术前接受EC序贯多西他赛联合曲妥珠单抗(309例)或拉帕替尼(311例)治疗。手术后,曲妥珠单抗组继续接受6个月的曲妥珠单抗治疗,而拉帕替尼组继续接受12个月拉帕替尼治疗。曲妥珠单抗组与拉帕替尼组达到病理完全缓解(pCR)率分别为30.3%和22.7%(P = 0.04)。在毒副作用方面,拉帕替尼组因不良事件需要调整剂量或停用的更多,这可能也影响了拉帕替尼的疗效。其中,腹泻可能为拉帕替尼联合化疗的剂量限制性毒性。因此,目前正在进行的联合化疗将拉帕替尼的剂量降至750mg/d。

(3)拉帕替尼联合激素治疗:激素抵抗最终成为激素受体阳性患者治疗的棘手问题。可能原因之一是激素治疗上调了其他促进肿瘤增殖的信号通路,如HER-1、HER-2、MAPK和PI3K/Akt等。因此,人们设想在标准激素治疗的基础上,增加新的信号通路抑制剂,从而治疗激素抵抗的患者。近年来,有研究提示HER-2和ER存在交互作用,而这可能导致激素抵抗,并提示联合拉帕替尼和激素治疗可能成为有效的治疗方式。而且这两种药物都是口服制剂,使用方便,并且毒性重叠很少。

先前的I期研究纳入了39例激素受体阳性的转移性乳腺癌患者,接受来曲唑与拉帕替尼的联合治疗。结果显示,常规剂量拉帕替尼与来曲唑合用耐受性良好。随后,在一项Ⅲ期临床试验中,激素受体阳性绝经后的转移性乳腺癌患者,随机接受拉帕替尼1 500mg/d+来曲唑2.5mg/d或单药来曲唑治疗。219例HER-2阳性患者中,联合组中位PFS显著延长(8.2个月对比3.0个月,HR = 0.71),临床获益率显著提高(48%对比29%)。而在HER-2阴性患者中,PFS无显著改善。联合组3~4级腹泻和皮疹更常见。因此,2010年拉帕替尼被批准与来曲唑联合用于HER-2阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者。目前有两项Ⅱ期临床试验,针对ER阳性、激素抵抗的转移性乳腺癌患者,比较单药拉帕替尼与拉帕替尼联合他莫昔芬的疗效,研究正在进行中。

(4)拉帕替尼联合靶向治疗

1)联合曲妥珠单抗:几项临床前研究显示拉帕替尼和曲妥珠单抗具有协同抗肿瘤的作用。I期研究纳入54例患者,结果显示拉帕替尼+曲妥珠单抗治疗的耐受性良好。O'Shaughnessy等报道的Ⅲ期研究中,曲妥珠单抗治疗失败的HER-2阳性的转移性乳腺癌患者296例,随机分为曲妥珠单抗联合拉帕替尼组和拉帕替尼单药组。结果显示联合组显著改善临床获益率(24%对比12.4%)和PFS(HR = 0.73),但两组OS无显著差异。联合组患者生活质量(QOL)比拉帕替尼组有明显改善。常见的不良反应为腹泻,而心脏毒性在联合组无加重。这一结果证实了更彻底阻断HER-2的临床抗肿瘤作用,而且提供了一个有效的非化疗方案。

上述研究结果鼓舞人们在新辅助治疗和辅助治疗中进一步评估联合靶向治疗的作用。最新报道的关于拉帕替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗的研究(NeoALTTO)是一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床试验。从2008年1月5日至2010年5月27日,23个国家参与,入组HER-2阳性的早期原发性乳腺癌患者,要求肿瘤直径>2cm,这些患者随机分为拉帕替尼组(154例)、曲妥珠单抗组(149例)和拉帕替尼+曲妥珠单抗组(152例)。拉帕替尼组剂量为1 500mg/d;曲妥珠单抗组首次剂量为4mg/kg,再然后每周2mg/kg;联合组中拉帕替尼1 000mg/d,曲妥珠单抗剂量相同。最初6周只行抗HER-2靶向治疗,随后12周中靶向治疗联合每周紫杉醇(80mg/m2)化疗,之后再行手术。术后接受辅助化疗,化疗后再行相同的靶向治疗,直至满52周。pCR在联合组显著升高(51.3%,P = 0.000 1),而曲妥珠单抗组为29.5%,拉帕替尼组为24.7%,拉帕替尼组与曲妥珠单抗组比较无显著差异。在拉帕替尼组和联合组,3度腹泻、3度肝功能不良的发生率更高,但无明显心脏毒性发生。这项研究结果使得双重抑制HER-2可能成为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的更有效方式。

2)联合抗血管生成、mTOR抑制剂:临床前数据表明,抗HER-2和抗VEGF的靶向治疗联合使用具有协同抗肿瘤活性。因此,人们进行了拉帕替尼联合贝伐单抗治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。入组52例患者,给予拉帕替尼1 500mg/d,联合贝伐单抗10mg/kg,2周重复,观察到患者中位PFS为24.7周,显示出一定的治疗作用,不良反应可以耐受。此外,关于拉帕替尼+曲妥珠单抗+贝伐单抗三药联合的临床研究正在进行中。

对于拉帕替尼联合帕唑帕尼(Pazopanib),人们也进行了Ⅱ期、随机对照的临床试验。这项研究中入组HER-2阳性转移性乳腺癌患者62例,对比单药拉帕替尼和拉帕替尼+帕唑帕尼一线治疗的有效性和安全性。结果显示联合组反应率为44%,而单药拉帕替尼组为30%,联合方案的毒性反应可以耐受。

据报道,mTOR信号转导通路在曲妥珠单抗耐药中起重要作用。拉帕替尼联合mTOR通路抑制剂依维莫司(Everolimus)的研究正在进行。该研究发现主要的剂量限制性毒性是腹泻、口腔炎和疲乏,其进一步研究结果令人期待。

特殊类型乳腺癌中拉帕替尼的作用研究

乳腺癌脑转移

乳腺癌患者出现脑转移的概率为10%~16%,但HER-2过表达时脑转移的概率明显升高(34%),其中约50%的患者死于严重的中枢神经系统病变。可能的原因包括:①治疗延长了患者生存期;②药物不能通过血-脑屏障;③HER-2过表达改变了疾病的进程,增加了脑转移的概率。拉帕替尼作为小分子物质,理论上能够通过血-脑屏障,虽然临床前研究并未发现拉帕替尼能透过完整的血-脑屏障并在脑脊液中达到有效的血药浓度,但在脑转移患者中血-脑屏障通透性可能增高,使拉帕替尼可能在脑脊液中达到有效的血药浓度,以治疗乳腺癌脑转移,因此有学者就此进行了初步研究。

一项Ⅱ期临床研究,入组了39例HER-2阳性、曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌脑转移患者,给予拉帕替尼单药治疗,1例达到PR,7例(18%)在治疗16周时评价全身病灶稳定。另一项Ⅱ期临床研究(EGF105084)中,对242例在脑部放疗后出现中枢神经系统病灶进展的乳腺癌患者给予拉帕替尼单药或拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示拉帕替尼组客观反应率为6%,拉帕替尼+卡培他滨组为20%,肯定了拉帕替尼对乳腺癌脑转移的治疗疗效。此外,另一项Ⅱ期临床研究中,HER-2阳性的脑转移乳腺癌患者在接受全脑放疗之前口服拉帕替尼(1 250mg/d)和卡培他滨(2 000mg/m2,分2次口服,第1~14天)。中枢神经系统的反应率为67%,中位反应时间为1.8个月,中位TTP为5.5个月。但是3级及以上的不良反应很常见,提示联合使用时药物剂量应该调整。

炎性乳腺癌

炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer, IBC)在乳腺癌中比较棘手,相对于非炎性乳腺癌,其HER-2过表达发生率更高。在蒽环类或紫杉类+曲妥珠单抗治疗失败时,可供选择的后续治疗方案很少。I期临床试验中涉及少数炎性乳腺癌的数据表明,拉帕替尼也许对这部分患者有效,因此Ⅱ期临床试验(EGF103009)就拉帕替尼单药治疗炎性乳腺癌做了初步研究。共入组45例经过蒽环类、紫杉醇或曲妥珠单抗治疗失败的炎性乳腺癌患者,其中HER-2过表达患者30例,EGFR过表达而HER-2不过表达患者15例,接受口服拉帕替尼1 500mg/d治疗。结果显示HER-2过表达患者中15例(50%)出现临床获益,而EGFR过表达患者中仅有1例出现临床获益。平均PFS前者为14周,后者为4周。不良反应方面,两组耐受性均良好。最常见的是1~2级腹泻(49%)、骨骼肌肉疼痛(42%)和皮疹(36%)。试验初步表明,拉帕替尼对HER-2过表达的炎性乳腺癌患者有较好的临床获益。

与曲妥珠单抗比较,拉帕替尼的优势:①作为HER-1和HER-2的双靶点抑制剂,在治疗同时具有HER-1和HER-2高表达的乳腺癌患者时显示出较曲妥珠单抗更好的疗效。由于EGFR可形成异型二聚体,单一受体的抑制可能会提高其他受体的活性,因此理论上针对HER-1和HER-2双通道的拉帕替尼抑制酪氨酸激酶的能力更强。②曲妥珠单抗由于相对分子质量的限制无法突破血-脑屏障,对乳腺癌脑转移患者的治疗效果欠佳;而小分子的拉帕替尼可能通过血-脑屏障,在前期研究中对治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移患者已显示疗效。③乳腺癌细胞表面会出现细胞外配体结合区缺失的HER-2,称为P95erbB-2。这种erbB-2的酪氨酸激酶活性比野生型更强,可作为乳腺癌预后不良的独立判断因素,也可能是曲妥珠单抗耐药的原因之一。而拉帕替尼通过结合胞内区抑制BT474乳腺癌细胞的P95erbB-2磷酸化,同样能起阻断EGFR通路的作用。④心脏毒性明显低于曲妥珠单抗。在使用曲妥珠单抗的乳腺癌患者中有11%出现心脏功能损伤,而使用拉帕替尼只有1.6%的患者LEVF发生改变(平均下降18.7%),其中仅0.2%表现出症状,经过治疗后心脏功能都能快速恢复。目前有关拉帕替尼的多项临床研究,包括评价拉帕替尼与化疗和内分泌治疗联合应用治疗乳腺癌的研究正在进行,如EGF104535、TEACH、ALLTO等。相信随着研究的深入,拉帕替尼在乳腺癌治疗中的地位将会得到进一步明确。

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