作用于VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂

VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)是作用于是VEGFR的酪氨酸激酶小分子化合物。肿瘤细胞通过分泌生长因子诱导新生血管形成,以供给肿瘤细胞生长和增殖。目前发现的最关键的生长因子为VEGF。由于血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移中必不可少的环节,因此抑制肿瘤血管生成是一个崭新的、充满希望的治疗肿瘤的方法。目前的抗血管生成主要通过抑制VEGF通路,包括VEGF单克隆抗体如贝伐单抗和VEGFR-TKI剂如索拉非尼、舒尼替尼等。原位杂交技术发现,人类肿瘤包括乳腺癌有VEGF mRNA表达。前期研究也证实了贝伐单抗在治疗乳腺癌中的作用。针对VEGFR-TKI也涌现了大量的新药,目前大多仍在临床试验阶段。目前研究用于乳腺癌治疗的VEGFR-TKI主要药物包括索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、凡德他尼。

索拉非尼

索拉非尼(Sorafenib)是多靶点的小分子TKI,其靶点包括VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、raf/MEK/ERK/MAP K通路、c-kit等。索拉非尼能抑制肿瘤血管生成和直接抑制肿瘤生长。索拉非尼目前获批的适应证是晚期肝癌和肾癌。但在乳腺癌治疗领域,也有一些关于索拉非尼的研究。由于作用于EGFR之外的信号转导通路,VEGFR-TKI有望为HER-2阴性及HER-2阳性对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的乳腺癌提供更为有效的治疗方法。

索拉非尼单药

一项Ⅱ期、小样本临床试验探讨了单药索拉非尼治疗蒽环类和(或)紫杉类治疗失败的转移性乳腺癌的疗效和安全性。共入组23例患者,96%之前使用过蒽环类,70%之前使用过紫杉类。给予口服索拉非尼400mg,每天2次,第1~28天,每4周为1个周期。中位使用索拉非尼的时间为2个周期(1~15个周期),中位随访时间2.4年。20例可评价疗效,但无患者达到CR或PR,仅2例患者达到SD超过6个月,因此研究在第一期结束时就停止了。观察到很少的3度毒性反应,无4度毒性反应发生。提示索拉非尼单药,尽管耐受性良好,但以肿瘤缩小为标准,对复治的乳腺癌未能显示出疗效,建议进一步的研究应该关注联合标准治疗,以及采用对靶向治疗更为敏感的疗效判断终点,如SD状态。

索拉非尼联合化疗

1.联合卡培他滨

Baselga等报道的ⅡB期、双盲、安慰剂对照临床研究(SOLTI-0701),入组了229例HER-2阴性、无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者,随机接受一线或二线卡培他滨1 000mg/m2,每天2次,第1~14天,21天重复,联合索拉非尼400mg,每天2次或安慰剂治疗。结果显示,索拉非尼联合卡培他滨组的中位PFS为6.4个月,显著优于卡培他滨单药组的4.1个月(P = 0.001),总反应率分别为38%和31%,而OS无显著差异(22.2个月对比20.9个月,P = 0.42)。毒性反应方面,联合组对比单药卡培他滨组,皮疹为22%和8%,腹泻为58%和30%,黏膜炎为33%和21%,粒细胞减少为13%和4%,高血压为18%和12%,手足综合征为90%和66%。20%的联合组患者、9%的单药卡培他滨组患者因毒性反应而停止治疗。研究结果提示索拉非尼联合卡培他滨方案显示出临床疗效,但毒性反应过大,Ⅲ期研究应考虑降低索拉非尼剂量。

2.联合紫杉醇

一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心的Ⅱb期临床研究(NU07B1),评估索拉非尼联合紫杉醇一线治疗HER-2阴性进展期乳腺癌。共入组237例患者,随机接受紫杉醇每周90mg/m2,连用3周休息1周,联合索拉非尼400mg,每天2次或安慰剂治疗。紫杉醇联合索拉非尼组对比紫杉醇联合安慰剂组,中位PFS无显著改善(6.9个月对比5.6个月,HR = 0.788,P = 0.171 5),但显著改善了TTP(8.1个月对比5.6个月,HR = 0.674,P = 0.034)和总反应率(67%对比54%,P = 0.0468),OS无统计学差异(16.8个月对比17.4个月,P = 0.904)。3~4度毒性反应主要为手足综合征(31%对比3%)、中性粒细胞减少(13%对比7%)和贫血(11%对比6%)。索拉非尼组因疟疾和肝功能不良发生死亡病例2例。该研究提示紫杉醇联合索拉非尼虽然提高了疾病控制率,但没有显著延长PFS,不支持开展Ⅲ期临床研究。

索拉非尼与紫杉醇联合在乳腺癌骨转移的动物模型中显示出一定的治疗作用,作用机制包括抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长和抑制溶骨。

索拉非尼联合内分泌治疗

临床前研究结果表明,联合来曲唑与索拉非尼对乳腺癌细胞系显示出协同抗肿瘤作用。一项I/Ⅱ期、多中心、临床研究,入组35例激素受体阳性、对芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌患者,给予索拉非尼+阿那曲唑治疗。1例PR(≥24周),7例SD(≥24周),14例PD,临床获益率为23%。但不良反应显著,有77%的患者需要减量。结果提示,索拉非尼可能恢复乳腺癌对芳香化酶抑制剂的敏感性。

舒尼替尼

舒尼替尼(Sunitinib, SU11289)与索拉非尼的作用机制相似,也是一种口服、多靶点的TKI,抑制靶点包括VEGFR、PDGFR和c-kit。但舒尼替尼在乳腺癌治疗中的作用似乎不太乐观。

舒尼替尼单药

2008年Burstein等发表了一项Ⅱ期、开放、多中心的临床研究结果,64例接受过蒽环类和紫杉醇治疗后复发的晚期转移性乳腺癌患者,给予单药舒尼替尼治疗,50mg/d,4周服药,2周休息。观察疗效显示,11%的患者达PR,5%的患者达SD,中位TTP和OS分别为10周和38周。值得注意的是,客观反应多发生在三阴性和HER-2阳性但曲妥珠单抗治疗失败的患者。

另外一项舒尼替尼对比卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物治疗失败的HER-2阴性的晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究,入组700例患者,中期分析显示舒尼替尼对比卡培他滨无疗效优势,且不良反应加重,因此研究提前终止。该研究指出,舒尼替尼不适宜单药用于治疗转移性乳腺癌。

舒尼替尼联合化疗

1.联合紫杉醇:一项小样本的探索研究中,舒尼替尼+紫杉醇一线治疗局部晚期乳腺癌,入组22例患者,给予舒尼替尼25mg/d,如果能耐受则增加剂量至37.5mg/d。紫杉醇90mg/m2,第1、8、15天,每28天为1个疗程。在18例可评估疗效的患者中,2例达CR,5例达PR,9例三阴性乳腺癌患者中有3例显示出临床获益。该研究提示舒尼替尼+紫杉醇方案的耐受性良好,初步显示了抗肿瘤效果。然而,一项开放、随机对照、Ⅲ期临床研究(NCT00373256),评估舒尼替尼联合紫杉醇对比贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗进展期乳腺癌,因为没能达到预期疗效而提前终止研究。

2.联合多西他赛:一项前瞻性、随机对照、Ⅲ期临床研究,评估了舒尼替尼联合多西他赛对比单药多西他赛一线治疗HER-2阴性的进展期乳腺癌。舒尼替尼37.5mg/d,第2~15天,联合多西他赛75mg/m2,21天重复,或单药多西他赛100mg/m2,21天重复。296例患者随机分到联合组,297例患者分到单药多西他赛治疗组。联合组对比单药组,ORR显著改善(55%对比42%),中位PFS和中位OS无显著改善(8.6个月对比8.3个月,24.8个月对比25.5个月)。提示舒尼替尼联合多西他赛虽然改善了客观缓解率,但没有显著延长PFS或OS,且毒性反应明显,不推荐用于治疗进展期乳腺癌。

3.联合卡培他滨:一项Ⅲ期研究,评估卡培他滨+舒尼替尼治疗进展期乳腺癌,结果没有达到延长PFS的首要终点。

舒尼替尼联合靶向治疗

一项Ⅱ期临床试验,入组HER-2阳性进展期乳腺癌患者52例,给予舒尼替尼+曲妥珠单抗治疗,观察客观缓解率为35%,临床获益率为48%。进一步的舒尼替尼+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者25例,显示出不错的疗效,1例CR,14例PR。然而,另一项Ⅱ期临床研究(SABRE-B研究)中,对比紫杉醇+贝伐单抗与紫杉醇+贝伐单抗+舒尼替尼一线治疗HER-2阴性的转移性乳腺癌,结果显示三联用药组不良反应发生率高,导致剂量调整和终止索拉非尼病例较多,认为三联方案不可行而关闭研究。

这些研究结果不同的原因很多,包括由于毒性而没有使用足够的剂量密度、患者的异质性、既往接受的治疗不同,以及舒尼替尼可能仅对少数特殊人群有效等。舒尼替尼在乳腺癌治疗中的作用还有待更多的临床研究以进一步明确。

阿西替尼

阿西替尼(Axitinib, AG-013736)是一种新的强有力并且有选择性的多靶点TKI,针对VHER-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR、c-kit等,2012年1月由美国FDA批准上市,用于其他系统治疗无效的转移性肾癌。

一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、Ⅱ期临床研究比较了阿西替尼联合多西他赛对比多西他赛单药一线治疗转移性乳腺癌的安全性及疗效。共入组168例未接受过治疗的转移性乳腺癌患者,按照2:1的比例随机分组。112例接受多西他赛80mg/m2,每3周1次,联合阿西替尼5mg,每天2次(联合治疗组);56例接受多西他赛单药治疗(单药组)。结果显示,联合治疗组对比单药组,客观反应率显著提高(41.1%对比23.6%,P = 0.011),中位TTP无统计学差异(8.1个月对比7.1个月,单侧P = 0.156)。然而亚组分析显示,在曾经接受过辅助化疗的患者中,中位TTP时间有显著差异(9.2个月对比7.0个月,P = 0.043)。阿西替尼相关的血液学毒性,一般能通过使用生长因子和(或)降低阿西替尼剂量来控制。

帕唑帕尼

帕唑帕尼(Pazopanib)是一种新型口服的多靶点TKI,靶向VHER-1、2、3,PDGFR-α/β,c-kit等。它已在转移性肾癌中显示出抗肿瘤活性。I期研究显示,帕唑帕尼单药治疗19例转移性乳腺癌患者,1例达PR,11例达SD。一项随机研究,比较帕唑帕尼400mg/d联合拉帕替尼1 000mg/d对比拉帕替尼单药1 500mg/d,一线治疗HER-2阳性的进展期乳腺癌或转移性乳腺癌。结果显示,联合组进展率更低(19%对比27%),客观缓解率更高(44%对比30%)。联合组最常见的不良反应为腹泻、皮疹和恶心、肝功能不良。

凡德他尼

凡德他尼(Vandetanib, ZD6474)为针对VEGFR-2的TKI,对EGFR酪氨酸激酶也有抑制作用。随机对照Ⅱ期临床研究显示,凡德他尼+多西他赛对比单药多西他赛二线治疗进展期乳腺癌患者64例,疗效无显著差异。

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