乳腺癌靶向治疗新药:抗血管生成新药

虽然对贝伐单抗在乳腺癌中的地位仍有争议,但是并不妨碍在乳腺癌中探索新的抗血管生成药物。目前临床研究阶段相对较早的是作用于VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼和舒尼替尼,而抗VEGFR的单克隆抗体、VEGF捕获剂(VEGF trap)等新药数据非常有限。

索拉非尼

索拉非尼(Sorafenib,多吉美)是一种多靶点丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂,靶点包括c-raf、b-raf、RET、flt-3和c-kit。索拉非尼对肿瘤血管发生过程中重要受体的酪氨酸激酶如VEGFR1~3以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)也有很强的活性。因此,索拉非尼在体内的抗肿瘤活性:一是通过抑制raf/MEK/ERK通路对肿瘤生长的直接作用;二是通过药物的抗血管生成作用。目前已经批准用于治疗肝细胞肝癌和肾细胞癌。

单药索拉非尼在转移性乳腺癌中并未显示出很强的活性。但是,Baselga等最近报道SOLTI 0701 Ⅱ期研究的结果,在HER-2阴性的晚期乳腺癌患者中,卡培他滨联合索拉非尼与卡培他滨联合安慰剂相比,能显著延长患者的PFS(P = 0.000 6),耐受性良好。后续研究将主要针对索拉非尼与化疗药物或其他靶向药物的联合。

舒尼替尼

舒尼替尼(Sunitinib,索坦)通过抑制PDGFRα和PDGFRβ、VEGFR1~3、c-kit、flt-3、集落刺激因子-1受体(CSF-1R)和RET而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作用。虽然舒尼替尼已经批准上市,但对其在乳腺癌中地位还处于研究阶段。Ⅱ期的临床研究显示,舒尼替尼单药的客观有效率11%,中位TTP 10周左右,而与多西他赛序贯使用的有效率可达72.2%。舒尼替尼联合不同化疗药物用于一线至三线转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中,其中部分研究因为未达到中期分析要求提前终止。目前,舒尼替尼在乳腺癌中的应用前景并不乐观。

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