中药新药治疗男性不育的临床研究指导原则

男性不育系夫妇婚后同居1年以上,性生活正常,未采用避孕措施而未受孕,其原因属于男方者。本病包括两种类型,一为因精子生成、成熟的障碍而精液质量低下而致不育;二为附属性腺的功能异常而精液液化异常导致不育。

基本原则

病例选择标准

(一)诊断标准

1.西医诊断标准

婚后1年以上,同居,性生活正常,未避孕而不育,经检查属男性睾丸生精过程或附属性腺功能异常者,即可诊断为本病。

2.男性不育的轻重分级

(1)按精子浓度分级

重度:E、F群级。

中度:C、D群级。

轻度:B群级。

A:精子浓度≥40×10 6 /mL;

B:精子浓度≥20×10 6 /mL而

C:精子浓度≥10×10 6 /mL而

D:精子浓度≥1×10 6 /mL而

E:精子浓度<1×10 6 /mL;

F:无精子,但性染色体正常。

(2)按精子活动力分级

重度:0°;

中度:Ⅰ°;

轻度:Ⅱ°。

WHO推荐的精子活动力检查分级:

0°:不活动,无前向运动;

Ⅰ°:活动不良,运动微弱;

Ⅱ°:活动一般,有中等的前向运动;

Ⅲ°:活动良好,前向运动活跃。

上述两者结合,全面分析,两者不统一时,就重不就轻。

3.中医辨证

肾阳虚证

主症:

  1. 精液过冷,婚后不育;
  2. 性欲淡漠,或阳痿、早泄;
  3. 精子稀少,或死精子过多;
  4. 射精无力。

次症:

  1. 腰膝酸软;
  2. 精神萎靡,或阳痿、早泄;
  3. 小便清长,夜尿量多;
  4. 畏寒喜温;
  5. 舌淡,体胖,苔白;
  6. 脉沉细弱。

以上主症(1)必须具备,兼具其余主症各项中的1项和次症中任何2项,即可诊断。

肾阴虚证

主症:

  1. 性欲强烈,性交过频,婚久不育;
  2. 精液不液化或死精子过多,或精子过少,畸形精子过多。

次症:

  1. 五心烦热,盗汗,口干;
  2. 腰膝酸软,头晕耳鸣,或足跟疼痛;
  3. 舌红,少苔或无苔;
  4. 脉细数。

以上具备主症1项和次症2项,即可诊断。

痰湿内蕴证

主症:

  1. 形体肥胖,肢体困倦;
  2. 精液稀薄,精子量少;
  3. 性欲淡漠或不射精。

次症:

  1. 面色㿠白,神疲气短;
  2. 头晕,心悸;
  3. 舌淡,苔白腻;
  4. 脉沉细。

以上具备主症2项和次症2项,即可诊断。

肝郁血瘀证

主症:

  1. 胸闷不舒,善太息;
  2. 胸胁胀痛;
  3. 睾丸坠胀而痛。

次症:

  1. 烦躁易怒;
  2. 精索静脉曲张;
  3. 睾丸或附睾有结节;
  4. 阳痿或不射精;
  5. 死精子过多;
  6. 舌质暗;
  7. 脉沉弦或涩。

以上具备主症3项或具备主症1项和次症2项,即可诊断。

试验病例标准

1.纳入病例标准

符合本病诊断和中医辨证标准,年龄多在20~50岁的已婚男性患者,可纳入试验病例。

2.排除病例标准(包括不适应证或剔除标准)

  1. 配偶有不孕疾患。
  2. 性生活不正常,逆行射精或不射精等。
  3. 服用抗癫痫、抗肿瘤等有碍生精及精虫活力的药物者。
  4. 先天畸形,精路梗阻,睾丸萎缩,精索静脉曲张Ⅱ°以上的患者。
  5. 合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病,精神病患者。
  6. 对本药过敏者。
  7. 不符合纳入标准,未按规定用药,无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。

观测指标

一、安全性观测

  1. 一般体检项目。
  2. 血、尿、便常规化验。
  3. 心、肝、肾功能检查。

二、疗效性观测

(1)病史,发育史,性交史,手术史,发热及传染病史,免疫疾病及遗传疾病史,家族史,工作环境,长期用紧身内裤史,与生育有关的外伤史,饮酒,吸毒,性病史等。

(2)体检,发育,体型,身高,乳房,第二性征,阴囊内容物大小、对称性、弹性,输精管、前列腺的发育情况,精囊触诊,提睾反射,海绵体反射。

(3)精液检查(服药前、中、后各检查两次,取其平均值为准)。禁欲4~7天,手淫或性交中断取精,室温静置30分钟后测定精液pH值、精子数、活率、活动力、精子浓度,并观察其形态。

WHO精子细胞学检查正常标准,见下表

一次正常射精中的精子细胞学检查

一次正常射精中的精子细胞学检查

有条件者测精子速度。

精子穿透试验:用正常排卵期妇女的宫颈黏液或动情期母牛的宫颈黏液做精子毛细血管穿透试验,或做金黄地鼠去透明带卵的穿透试验。

有条件者做精子凝集试验和宫颈黏液中的抗体测定。

(4)前列腺液:pH值、镜检。

(5)血生化学检查:肝、肾功能,LH、FSH、T、PRL、E2。

(6)无精子症或严重少精症者行染色体检查。

(7)睾丸活检,精囊造影。

疗效判定标准

  1. 治愈:配偶受孕。
  2. 显效:虽未受孕,但治疗后3~6个月精子数量、活动力等常规检查已正常,精子功能检测已正常。
  3. 有效:精子功能检测虽不正常,但精液常规检查有群级间的改善,如由C级进入B级。
  4. 无效:治疗前后无变化。

观察、记录、总结的有关要求

按设计要求,统一表格,做出详细记录,认真写好病历。应注意观察不良反应或未预料到的毒副反应,并追踪观察。试验结束后,不能任意涂改病历,对各种数据必须做统计学处理。

临床试验

一、Ⅰ期临床试验:目的在于观察人体对新药的反应和耐受性,探索安全有效的剂量,提出合理的给药方案和注意事项。有关试验设计(包括受试对象、初试剂量的确定)、结果的观察与记录、不良反应的判断与处理、试验总结等具体事项,按《新药审批办法》的有关规定执行。

二、Ⅱ期临床试验:本期的两个阶段,即对照治疗试验阶段与扩大对照治疗试验阶段,可以同时进行。试验设计的要求按《新药审批办法》的有关规定执行。

  1. 试验单位应为3~5个,每个单位病例不少于30例。
  2. 治疗组病例不少于300例,其中主要证候不少于100例。对照组另设。
  3. 试验病例的选择,采用住院病例和门诊病例。门诊病例应严格控制可变因素。
  4. 对照组的设立要有科学性。对照组与治疗组病例之比不低于1:3,设立对照组的观察单位,对照组病例不少于30例。对照药物应择优选用公认治疗同类病证的有效药物。尽量采用双盲法。
  5. 药物剂量可根据Ⅰ期临床试验结果或中医药理论和临床经验而定。以1~3个月为1疗程。
  6. 由负责临床研究的医院将试验的全部结果汇总,进行统计学处理和评价,并写出正式的新药临床试验总结。

三、Ⅲ期临床试验:新药得到卫生部批准试生产或上市后一段时间应进行Ⅲ期临床试验,目的是对新药进行社会性考察和评价。观察项目同Ⅱ期临床试验,重点考察新药疗效的可靠性及使用后的不良反应。有关要求均按《新药审批办法》执行。

临床验证

对第四、第五类新药须进行临床验证,主要观察其疗效、不良反应、禁忌和注意事项等。

  1. 观察方法应采取分组对照的方法。改变剂型的新药,其对照品应采用原剂型药物;增加适应证的新药,应选择公认的治疗同类病证的有效药物进行对照。
  2. 观察例数不少于100例,其中主要证候不少于50例。对照组例数根据统计学的需要而定。
  3. 临床验证设计与总结的要求与Ⅱ期临床试验相同。

承担中药新药临床研究医院的条件

临床试验、临床验证的负责医院应是卫生部临床药理基地,参加单位应以二甲以上医院为主。

临床研究的负责人应具备副主任医师(包括相当职称)以上职称,并对本病的研究有一定造诣。

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