中药新药治疗梅毒的临床研究指导原则

梅毒是由苍白螺旋体(梅毒螺旋体)引起的一种性传播疾病,早期梅毒主要侵犯皮肤、黏膜,晚期梅毒还可侵犯全身各组织与器官。

基本原则

病例选择标准

一、诊断标准

1.西医诊断标准

(1)不洁性交史。

(2)临床症状与体征(见临床分期标准)。

(3)实验室检查

①梅毒血清学试验、非梅毒螺旋体抗原试验,如VDRL、RPR、USR等为筛查试验;梅毒螺旋体抗原试验,如TPHA、FTA-ABS等,为证实试验。

②暗视野检查梅毒螺旋体。

③组织病理学检查。

④脑脊液检查。

2.临床分期标准

(1)一期梅毒

①病史:有感染史,潜伏期一般为2~3周。

②临床表现:硬下疳直径为1~2cm,圆形或椭圆形,稍高出皮肤,表面轻度糜烂或有浅溃疡,有少许分泌物,呈肉红色或暗红色,不痛不痒,触诊时有软骨样硬度。一般单发,也可多发。多见于外生殖器,也可见于肛门、子宫颈、口唇、乳房、手指等部位。腹股沟淋巴结或患部淋巴结可肿大,常为数个,大小不等,质硬,不粘连,不破溃,无痛感。不经治疗在3~8周内可消失。

③实验室检查

A.暗视野显微镜检查:皮损组织液或淋巴结穿刺液可查见梅毒螺旋体。

B.梅毒血清学试验:呈阳性。如感染不足2~3周,非梅毒螺旋体抗原试验可为阴性,4周后复查可为阳性。

以上两项试验有1项阳性即可。

(2)二期梅毒

①病史:有感染史,可有一期梅毒史,病期在2年以内。

②临床表现:皮疹为多形态,包括斑疹、丘疹、鳞屑性皮疹、脓疱疹、环行皮疹等,常泛发且对称。掌跖易见暗红色斑及脱屑性斑丘疹;外阴及肛周皮疹多为湿疹、丘疹及扁平湿疣等,不痛不痒;可见虫蚀样脱发;口腔及阴道壁可出现黏膜斑;并可见到梅毒性白斑、梅毒性甲床炎、甲沟炎等损害。

③实验室检查

A.暗视野显微镜检查:二期皮疹,尤其是扁平湿疣、湿丘疹及黏膜斑的渗出液内可查见梅毒螺旋体。

B.梅毒血清学试验为强阳性。

(3)三期梅毒(晚期梅毒)

①病史:有感染史,可有一期或二期梅毒史,病期在2年以上。

②临床表现:结节性皮疹及近关节结节、皮肤、黏膜、骨骼呈树胶样肿。消化系统受累以肝梅毒多见。心血管系统受累以单纯性主动脉炎、主动脉瓣闭锁不全和主动脉瘤多见。神经系统受累以梅毒性脑膜炎、脊髓瘤和麻痹性痴呆多见。

③实验室检查

A.梅毒血清学试验:非梅毒螺旋体抗原试验大多为阳性,亦可为阴性,梅毒螺旋体抗原试验为阳性。

B.组织病理学检查

C.脑脊液检查:神经梅毒查白细胞>5个/立方毫米,蛋白质>50mg/dL,VDRL试验阳性。

(4)潜伏梅毒(隐性梅毒)

①有感染史,可有一期、二期或三期梅毒史。

②病期在2年内为早期潜伏梅毒,超过2年为晚期潜伏梅毒。

③无临床症状和体征。

④非梅毒螺旋体抗原试验2次以上为阳性(需排除生物学假阳性),或梅毒螺旋体抗原试验阳性,脑脊液检查为阴性。

3.中医辨证

  1. 湿热下注证:阴部硬节,糜烂渗出,可伴有口渴,溲赤。舌质红,苔黄腻,脉濡数。
  2. 热毒炽盛证:全身发疹,呈古铜色,头痛,身热,咽干而红,溲赤,便干。舌质红,苔薄黄,脉数。
  3. 风湿热痹证:关节肿前,可累及多个关节,夜间尤甚,多伴有发热、口渴、烦闷不安等全身症状。舌苔黄燥,脉弦紧而数。
  4. 痰湿凝聚证:皮下结节,或肿块破溃,反复缠绵,食少纳呆,倦怠乏力。舌胖,苔白腻,脉濡缓。

二、试验病例标准

1.纳入病例标准:符合梅毒诊断标准及中医辨证的患者,可纳入试验病例,以一、二期梅毒为主要研究对象。

2.排除病例标准(包括不适应证或剔除标准):

  1. 年龄在18岁以下或65岁以上者,妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女,过敏体质及对本药过敏者。
  2. 合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病的患者,精神病患者。
  3. 不符合纳入标准,未按规定用药,无法判断疗效,或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

观测指标

1.安全性观测

  1. 一般体检项目。
  2. 血、尿、便常规化验。
  3. 心、肝、肾功能检查。

2.疗效性观测

  1. 相关症状及体征。
  2. 病损内梅毒螺旋体检查(每周至少1次)。
  3. 非加热性梅毒血清反应素试验(USR),每月至少1次。
  4. 荧光螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)。
  5. 梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)。
  6. 脑脊液检查。
  7. X线检查。
  8. 心电图检查。

以上(1)、(2)、(3)必做,其他可根据病情及临床研究的需要选做。

疗效判定标准

  1. 痊愈:早期梅毒临床症状消失,病损内梅毒螺旋体检查及梅毒血清试验3次阴性。
  2. 显效:早期梅毒临床症状基本消失,晚期梅毒临床症状得到控制,病损内梅毒螺旋体检查及梅毒血清试验3次阴性。
  3. 有效:早期梅毒临床症状明显改善,晚期梅毒临床症状基本得到控制,病损内梅毒螺旋体检查3次阴性,梅毒血清试验3次中1次阳性。
  4. 无效:早期梅毒临床症状可有改善,病损内梅毒螺旋体检查及梅毒血清试验3次中有1次未能阴转。

观察、记录、总结的有关要求

按临床研究设计要求,统一表格,做出详细记录,认真写好病历。应注意观察不良反应,并追踪观察。试验结束后,不能任意涂改病历,对各种数据必须做统计学处理。

临床试验

一、Ⅰ期临床试验:目的在于观察人体对新药的反应和耐受性,探索安全有效的剂量,提出合理的给药方案和注意事项。有关试验设计(包括受试对象、初试剂量的确定)、结果的观察与记录、不良反应的判断与处理、试验总结等具体事项,按《新药审批办法》的有关规定执行。

二、Ⅱ期临床试验:本期的两个阶段,即对照治疗试验阶段与扩大对照治疗试验阶段,可以同时进行。试验设计的要求按《新药审批办法》执行。

  1. 试验单位应为3~5个,每个单位病例不少于30例。
  2. 治疗组病例不少于300例,其中主要证候不少于100例。对照组另设。
  3. 试验病例的选择,采用住院病例和门诊病例,门诊病例应严格控制可变因素。
  4. 对照组的设立要有科学性。对照组与治疗组病例之比不低于1:3,设立对照组的观察单位,对照组病例不少于30例。对照药物应择优选用公认治疗同类病证的有效药物。尽量采用双盲法。
  5. 药物剂量可根据Ⅰ期临床试验结果或中医药理论和临床经验而定,以2~3周为1疗程。
  6. 由临床负责研究的医院将试验的全部结果汇总,进行统计学处理和评价,并写出正式的新药临床试验总结。

三、Ⅲ期临床试验:新药得到卫生部批准生产或上市后一段时间应进行Ⅲ期临床试验,目的是对新药进行社会性考察和评价。观察项目同Ⅱ期临床试验,重点考察新药疗效的可靠性及使用后的不良反应。有关要求均按《新药审批办法》执行。

临床验证

对第四、第五类新药须进行临床验证,主要观察其疗效、不良反应、禁忌和注意事项等。

  1. 观察方法应采取分组对照的方法。改变剂型的新药,其对照品应采用原剂型药物;增加适应证的新药,应选择公认的治疗同类病证有效的药物进行对照。
  2. 观察例数不少于100例,其中主要证候不少于50例。对照组例数根据统计学需要而定。
  3. 临床验证设计与总结的要求与Ⅱ期临床试验相同。

承担中药新药临床研究医院的条件

临床试验、临床验证的负责医院应是卫生部临床药理基地,参加单位应以二甲以上医院为主。

临床研究的负责人应具备副主任医师(包括相当职称)以上职称,并对本病的研究有一定造诣。

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