针对三阴性乳腺癌的靶向治疗

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指ER、PR、HER-2均为阴性的乳腺癌,其发病率占乳腺癌的10%~17%。由于TNBC具有侵袭力强、远处转移风险高和预后差等特点,引起了国内外肿瘤学专家的高度关注,成为近年来乳腺癌研究的热点之一。由于TNBC缺乏ER/PR/HER-2靶点,目前靶向治疗药物的研究尚处于起步阶段。

抗EGFR通路

EGFR在TNBC中表达率约60%,其信号转导通路往往与TNBC的发生发展密切相关。ESMO会议报道了一项Ⅱ期临床试验(BALI-1试验)的结果。研究共入组173例转移性TNBC患者,随机分为两组,试验组(115例)给予西妥昔单抗联合顺铂治疗,对照组(58例)给予顺铂单药治疗。两组总缓解率分别为20%与10.3%。特别引人关注的是,联合西妥昔单抗组PFS较单药组显著延长(3.7个月对比1.5个月,HR = 0.675,P = 0.032)。然而,在另一项西妥昔单抗联合伊立替康和卡铂治疗72例TNBC的亚组分析中,西妥昔单抗增加了客观缓解率(13%~19%),但并没有带来PFS的延长。

此外,EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼用于TNBC的临床试验也在进行中。Bernsdorf等的Ⅱ期临床研究比较了在受体阴性乳腺癌中使用EC方案化疗联合吉非替尼或安慰剂的疗效。结果显示,两组pCR相差4.57%(P = 0.44),总缓解率相差5.96%(P= 0.45),均无显著差异。但联合吉非替尼组中,TNBC的pCR显著高于非TNBC者(P = 0.03)。Gholam报道一项使用吉西他滨加厄洛替尼治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究,共57例可评价病例,TNBC为20例,PR达25%,而非TNBC的PR仅14%。

这些都是一些单组的无对照研究或者小样本随机研究,并且结果不一致。初步的结果提示抑制EGFR不会给TNBC患者带来预后的显著改变。

抗血管生成

大量研究已经证实,血管生成在乳腺癌发生发展中具有十分重要的作用,基底样型乳腺癌高度表达生物标记CK 5/6与VEGF,并且TNBC及基底样型乳腺癌存在一个特征性的表现,即肾小球样微血管增生。这为TNBC患者抗血管生成药物应用提供了理论依据,抗VEGF治疗可能对TNBC有效。E2100试验共入组722例晚期乳腺癌患者,其中TNBC 233例。结果显示,紫杉醇联合贝伐单抗组患者的PFS较紫杉醇单药组显著延长。而AVADO试验的167例(22%)TNBC患者,化疗联合贝伐单抗可使PFS由6.0个月上升至8.1个月。近期发表的meta分析综合以上多项临床研究结果,发现对于TNBC患者,贝伐单抗可显著延长患者PFS(HR = 0.63,95% CI = 0.52~0.76)。这些亚组分析只能说明接受贝伐单抗治疗的TNBC患者可能获益,但是未提示接受贝伐单抗治疗的TNBC患者同其他类型乳腺癌相比有特殊疗效。

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂

在BRCA基因存在缺陷的细胞中,由于同源重组修复通路(homologous recombination)障碍,使得其他DNA修复路径变得更为重要。其中,聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1(PARP-1)参与的聚ADP核糖化是碱基切除修复通路中的一个关键组分。BRCA基因功能缺陷导致细胞同源重组修复缺陷,抑制PARP-1将阻断细胞的另一个主要修复途径,导致细胞损伤后的凋亡,这称为合成致死理论(synthetic lethality)。而TNBC在临床病理特征上都与BRCA相关性乳腺癌类似。有研究显示,PARP-1在TNBC的表达率可达80%,因此理论上PARP-1可能成为TNBC一个有力的靶点。

目前已有多种PARP-1抑制剂应用于临床研究。在2009年ASCO年会上公布了PARP抑制剂依尼帕尼(Iniparib)的Ⅱ期临床试验结果。研究共入组123例转移性TNBC患者,随机分为两组,治疗组(GCI组)接受吉西他滨+卡铂化疗联合依尼帕尼治疗,对照组(GC组)则单用吉西他滨联合卡铂的化疗方案。结果显示,联合依尼帕尼组与对照组疗效有显著差异,临床获益率分别为56%与34%(P = 0.01),总有效率分别为52%与32%(P = 0.02),中位总生存(OS)分别为12.3个月与7.7个月(HR = 0.57,P = 0.01)。但是,这样显著的差异并没有出现在类似设计的依尼帕尼Ⅲ期临床试验,GCI组和GC组的OS和PFS均未达到预期的显著差异。依尼帕尼是否是真正的PARP抑制剂遭到了质疑。而另一个PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)目前主要集中在具有BRCA突变的乳腺癌患者中进行验证。Tutt等报道的一项国际多中心临床研究,入组54例接受过平均3个化疗方案的患者,在接受该药物高剂量(400mg,每天2次口服)治疗的27例患者(18例BRCA-1基因缺陷,9例BRCA-2基因缺陷)中,ORR为41%(11/27例),低剂量组(100mg,每天2次口服)的ORR亦达到22%(6/27例)。在2010年ASCO年会上还公布了另一种PARP抑制剂Veliparib(ABT-888)治疗晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床初步研究结果,其中15例TNBC患者,Veliparib联合替莫唑胺方案治疗总缓解率达37%。此外,还有多个PARP抑制剂的临床试验正在进行中,针对不同临床分期的TNBC患者,期待更多更有说服力的临床数据结论的公布。

其他

随着对TNBC分子特征的进一步了解,FGFR抑制剂、mTOR抑制剂、Src抑制剂(Dasatinib)、hedgehog基因和NOTCH通路都有可能成为TNBC分子靶点,目前这些药物大部分均处于临床早期研发阶段,确定它们对TNBC是否有独特的作用还需要相当长的时间。

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