非激素依赖型前列腺癌的分子特征

之前讨论过,雄激素发挥了不同的作用,在诱导正常前列腺上皮细胞中产生不同的相关蛋白质如前列腺特异性抗原(PSA),在雄激素受体(AR)没有激活时,它和前列腺细胞浆中的热休克蛋白结合在一起,与AR结合在一起的雄激素睾酮或者是双氢睾酮(DHT)可以和热休克蛋白解离,雄激素结合受体随即移位到细胞核中,与雄激素应答元件(ARE)聚合,因而激活雄激素依赖蛋白。(图18-4)

雄激素受体在前列腺癌中的作用

图18-4 雄激素受体在前列腺癌中的作用

左图:激素依赖性前列腺癌(或正常细胞);右图:非激素依赖性前列腺癌

PTEN:新发现的抑癌基因,第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因。缺失表达,抑制凋亡,致细胞增殖恶性转化;P13-K激活Akt途径:三磷酸酰肌醇激酶激活蛋白激酶B途径;Bcl-2:B细胞淋巴瘤/白血病2,原癌基因抑制细胞凋亡(Bcl-2是一种蛋白)(引自Debes JD, Tindall DJ. Mechanisms of androgen-refractory prostate cancer. N Engl J Med, 2004, 351: 1 488-1 490)

50多年前就了解到,抑制雄激素活性或去势或抑制雄激素合成,能抑制或减少前列腺癌的扩散,事实上,雄激素和其受体在前列腺癌和正常细胞上起相反的作用,在正常细胞中,雄激素支持分化;而在转化的细胞中,雄激素和其受体促进增殖是怎样产生的呢?

然而这些结果提示,活性的AR在许多前列腺癌的病例中提供了很重要的增殖信号,其结果也提示,在进展性的病例中,当前的趋向雄激素剥夺疗法(ADT)是不适合的,因为前列腺中仍有大量的有活性的雄激素,所以提示采用放射疗法与剥夺雄激素的新疗法将成为一种新的途径。另一种可能是采用ADT联合抑制5α-还原酶,将抑制睾酮转化为DHT。多烯紫杉醇(docetaxel)在这方面比非那雄胺(finasteride)好,它可抑制存在前列腺中两种酶形成,然而这两种联合使用的临床试验还没有完成,目前通过抑制AR的表达和抗AR核苷酸或通过醋酸阿比特龙(abiraterone)阻断CYP17将成为治疗激素非依赖性的前列腺癌的新趋势(图18-5)。

雄激素受体在良性前列腺增生症和复发的前列腺癌中表达

图18-5 雄激素受体在良性前列腺增生症和复发的前列腺癌中表达

(引自van der TH. Androgen receptors in endocrine-therapy-resistant human prostate cancer. Int J cancer, 1991, 48: 189-193)

那什么是雄激素非依赖性细胞?现有以下几种解释:

(1)睾丸切除后,只减少了前列腺内60%的雄激素,40%来自肾上腺的激素未被清除,癌细胞在低浓度雄激素环境下,逐渐适应这种环境,变为对雄激素不敏感,因此有人提出晚期前列腺癌患者,若无明显临床症状,宜延缓内分泌治疗以推迟瘤细胞转变为雄激素非依赖性细胞。

(2)前列腺基底细胞含有大量的抗凋亡基因,Bcl-2或突变型p53,这些基因均具有抗凋亡的功能。

(3)雄激素受体发生突变,突变发生在受体的DNA结合区,多为电突变,突变后的受体对雄激素不敏感,故使抗雄激素治疗失去效应。Tiley(1996年)发现25例肿瘤在使用内分泌治疗前,11例(44%)AR即已发生突变,突变后的AR不仅对雄激素不敏感,甚至使原为抗雄激素的药物flutamide转而成为刺激AR的药物,使前列腺癌症状加重。

(4)AR表达消失,此外晚期前列腺癌也可表现抗癌Ⅰ号蛋白(Ⅰ的表达下降,上皮细胞上的TGF-β受体消失,致使TGF-β1失去了对上皮生长的调控作用。

(5)前列腺癌原来就存在对雄激素不敏感的克隆细胞。所以有关前列腺癌的生物特性,还缺乏深入的了解,雄激素非依赖性癌无疑是治疗前列腺癌的关键所在。

尽管如此,因为前列腺癌不是单纯的一种疾病,必须进行个性化的治疗。DTH的抑制疗法更大程度上提高伴有TMPRSS2:ERG之间基因融合阳性前列腺癌亚型患者的疗效(约30%)。对于AR阴性的患者(约5%)只给化疗。给患者一个合适的维持化疗结合内分泌治疗或者积极提高其生存率,这是依赖于干细胞的标志物是否存在或缺乏,更深的研究就是要弄清这些课题。

Labrie通过研究发现在人类及高级灵长类动物中,除睾丸产生睾酮(T)及DHT外,肾上腺可供给大量产生雄激素的底物脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEA-S)。在成人男子,血浆中的DHEA-S浓度高出睾酮100~500倍,睾酮只由睾丸产生。前列腺内含有17β-HSD及3β-HSD脱氢酶,能将肾上腺分泌的脱氢表雄酮在前列腺内转化为T及DHT。尽管去势(通过睾丸切除或应用LHRH类药物)能使血清中睾酮减少95%,但对前列腺组织内的DHT浓度却影响很小,前列腺内的DHT浓度仍在正常人40%的水平。前列腺组织能有效地将低活性的脱氢表雄酮及硫酸盐转化为有活性的DHT,前列腺通过自身的各种脱氢酶能合成雄激素,所以单纯睾丸切除不能取得满意的效果,但有人则认为来自肾上腺的雄激素对前列腺影响不大,因为肾上腺切除对前列腺体积影响很小,而睾丸切除,并不同时做肾上腺切除,即可显著地减少前列腺的体积,并使前列腺细胞凋亡,故有关这方面的基本问题仍未完全解决。

Tombal等人对AR标志物发生的变化在初期和进展的前列腺癌中进行了评价,其基因变异和染色体的重组导致雄激素依赖的癌基因的转录因子(如ERG)的表达在解释许多前列腺癌增殖和流行病学机制上是非常重要和关键的。更多的研究将瞄准理解它的作用和针对去势后细胞内雄激素的残留问题。

(苏元华 吴学兵 宋业平)

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