孕激素和孕激素受体

孕激素

孕激素(progestogen),是维持妊娠所需要的21碳类固醇激素,包括天然和人工合成的化合物,最主要的孕激素为孕酮。

孕激素是由卵巢的黄体细胞分泌,以孕酮(黄体酮)为主。在肝脏中被灭活为孕二醇后与葡萄糖醛酸结合,经尿排出体外。

孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌,适应孕卵着床和维持妊娠。由于孕酮受体含量受雌激素的调节,因此孕酮的绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥。在雌激素作用的基础上,孕激素主要促进乳腺腺泡发育,并在妊娠后为泌乳做好准备。

孕激素受体

孕激素受体(progestogen receptor, PR)是转录因子核受体超家族中的一种。早在1970年,发现人类的PR存在PR-A和PR-B两种亚型,它们来源于同一个基因,经不同的启动子转录并翻译成两种亚型。PR-B由933个氨基酸构成,相对分子质量为116 000。PR-A是PR-B的截断形式,缺失N末端的164个氨基酸,共由769个氨基酸构成,相对分子质量为94 000。PR的功能区主要由3个部分构成,C末端的第633~933位氨基酸是一个配体结合区(LBD),主要作用是同孕激素等配体相结合而传递信息。第456位~567位氨基酸是一个DNA结合区(DBD),其作用是与核内的孕激素反应元件结合启动相关基因的转录。PR还包括多个活性功能区(AFs)。AF-1位于N末端,为配体非依赖性。AF-2位于LBD内,具有配体依赖活性。PR-B和PR-A在结构上的不同在于PR-B具有N末端164个氨基酸所组成的AF-3功能区。除了这三大功能区外,PR还包括铰链区和核定位信号。在基因水平上,PR-B包括8个外显子,其中外显子1编码N末端的AF-3功能区,外显子2编码AF-1,外显子3编码DBD及其两个锌指结构,外显子4~8对应于LBD和AF-2。PR-A也由8个外显子所组成,只是外显子1不被翻译。

在基因水平上PR还有几种不同的变构体,如PR-C、PR-S和PR-T。PR-C缺少外显子1和大部分外显子2,PR-S和PR-T有一个或多个外显子区域的缺乏或改变。有关这些变构体的功能目前还不太清楚。

PR在正常乳腺组织中均有表达,在结构和信号调节区与ER相似。有人认为孕激素可以使细胞达到G1期的检测点,同时防止细胞老化。这样,PR阳性的细胞生长可以受其他生长因子进一步刺激。所以,在G1期对孕激素敏感的乳腺癌细胞可能比PR阴性的乳腺癌细胞更易受如转化生长因子β(TGF-β)等配基的影响。

孕激素受体的信号转导通路

PR与其他核受体一样,可以配体或非配体方式,通过与共活化分子和共抑制分子相互作用,增强或抑制其转录活性。新合成的PR在胞质中与热激蛋白和其他分子伴侣结合,以非活化形式存在,当与孕激素结合后PR的构象发生改变,与热激蛋白解离形成二聚体,磷酸化后转移到胞核内,构象的改变促使其活化因子如类固醇受体活化分子家族(SRC)、E6相关蛋白、类固醇受体RNA活化分子(SRA)、C/p300蛋白等与PR的AF功能区相结合,这些共活化因子可导致染色质的重构并桥联基本转录因子与孕激素反应元件启动子区形成转录起始复合物,促进靶向基因的转录。相反,当受体同拮抗剂结合后,受体构象的改变将导致AF不能同共活化分子结合,而是促使其抑制因子如核受体共抑制分子(N-CoR)、SMRT、BRCA-1等同PR结合,抑制受体转录活性。

在不同组织中,与PR结合的共活化因子和共抑制因子是不同的,它们与PR-A或PR-B结合而发挥不同的作用,介导PR的组织特异反应性。这些PR的共调节分子是非特异性的,它们仍可以调控其他核受体的活性。共活化因子和共抑制因子以配体依赖方式同核受体PR结合,增强或抑制其转录活性,通过这两种共调节方式来有效调控靶基因的转录。这些共调节分子的成分、表达水平以及功能区的突变均可影响PR的转录活性,并影响乳腺的正常发育,导致肿瘤的发生。

PR也可通过配体非依赖方式活化,与C-Src家族、MAPK通路等通过磷酸化途径同共调节分子相互作用,而促进转录。

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