绝经前转移性乳腺癌的内分泌治疗

约有一半的绝经前乳腺癌患者激素受体阳性,绝经前女性的雌激素由卵巢产生。因此,绝经前患者最常用的降低雌激素水平方法就是抑制卵巢功能,包括卵巢手术去势、放疗或应用黄体生成素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)拮抗剂,其他方法包括竞争性ER调变剂他莫昔芬等。这些方法的疗效相似,ORR为30%~75%,TTP约为1年。

一、他莫昔芬在转移性乳腺癌中的临床研究进展

他莫昔芬被用于激素受体阳性的转移性乳腺癌的一线治疗,对绝经前和绝经后患者均有效,有效率为50%~60%,中位TTP为12~18个月。虽然他莫昔芬在绝经后患者中的一线地位已被芳香化酶抑制剂取代,但其在绝经前乳腺癌患者中仍然是标准的一线内分泌治疗药物。约有13%的患者在服用他莫昔芬的初期会出现火花现象,对他莫昔芬耐药的患者中约有1/3对其他内分泌治疗仍有效,绝经前患者的不良反应低于绝经后的患者。其他的ER拮抗剂如托瑞米芬和雷洛昔芬与他莫昔芬之间存在交叉耐药。

二、LHRH拮抗剂在转移性乳腺癌中的临床研究进展

LHRH是由下丘脑分泌的肽类激素,与垂体的LHRH受体结合,生成和释放黄体生成素(luteinizing hormone, LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH),刺激卵巢分泌雌激素。LHRH拮抗剂的结构与天然LHRH类似,应用以后可通过竞争性结合于垂体的LHRH受体,导致垂体细胞分泌LH和FSH的能力降低,最终抑制卵巢雌激素的生成。LHRH拮抗剂通过这种负反馈作用抑制垂体功能,其作用相当于药物性卵巢切除。LHRH拮抗剂1982年起开始应用于临床,常用的有戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林。

2001年发表的一项meta分析结果显示,LHRH拮抗剂联合他莫昔芬较LHRH拮抗剂单药可显著提高TTP,联合组和单药组的TTP分别为8.7个月和5.4个月,OS分别为2.9年和2.5年。也就是说,LHRH拮抗剂联合他莫昔芬与单用LHRH拮抗剂相比,降低了30%的疾病进展风险和20%的死亡风险。但是,这项meta分析存在明显的设计方面的不足,对照组是LHRH拮抗剂单药而不是被定为标准治疗的他莫昔芬。另一项研究中将绝经前晚期乳腺癌患者随机分为3组,分别接受他莫昔芬联合布舍瑞林、他莫昔芬单药和布舍瑞林单药,结果他莫昔芬单药与布舍瑞林单药的疗效相仿,而他莫昔芬联合布舍瑞林组在中位PFS、OS和5年生存率上均优于任一单药组。

在绝经前乳腺癌患者中单独使用芳香化酶抑制剂是禁忌的。对于绝经前的患者,只有在充分抑制卵巢功能的基础上才能使用芳香化酶抑制剂。Ⅱ期临床研究结果显示,芳香化酶抑制剂(阿那曲唑)联合戈舍瑞林可将CBR从LHRH拮抗剂单药的64%提高至72%。氟维司群治疗绝经前患者的资料非常有限,Young的研究显示氟维司群750mg治疗激素受体阳性的绝经前患者有效,仍需要进一步的研究。

NCCN指南建议,对于绝经前的激素受体阳性的转移性乳腺癌患者,最好采用卵巢去势或卵巢功能抑制联合内分泌治疗。

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