在前列腺癌变起始过程中，雄激素受体信号通路发生了明显的改变。一般来讲，基底上皮层增殖的成人干细胞和转化增殖细胞不表达雄激素受体或仅表达低水平的雄激素受体。这些细胞在成熟的过程中最终迁移至腔层并表达高水平的雄激素受体。雄激素受体达到一定水平后，其配体被占据后将会抑制这些细胞的增殖，并导致其分化为腔层分泌细胞。相反的，增生性炎性萎缩的中间增殖细胞能够不同程度地表达高水平的雄激素受体，而且高级别前列腺上皮内瘤增殖细胞表达雄激素受体水平进一步得到增强。这些研究结果证实在肿瘤发展的早期阶段，雄激素受体信号通路发生了hard-wiring改变，因为雄激素受体表达细胞正在增殖并停止生长。这种能力的获得使得雄激素受体通过分子信号通路直接刺激这些起始前列腺细胞的增殖及存活。
的确，雄激素受体的这种致癌能力为雄激素阻断治疗转移性前列腺癌提供了理论依据，证实雄激素信号通路是这一新治疗方法的首要目标。Mehra（2007年）和Tomlins（2005年）研究表明，这种恶性转变与改变前列腺癌细胞功能引起雄激素受体新的活性有关。这种新的功能获得与脱氧核糖核酸（DNA）重组相关，比如跨膜丝氨酸蛋白酶-2基因（TMPRSS2）的启动子被易位，其包含雄激素应答元件（ARE），使得部分有核红细胞转移特异性转录因子基因家族成员具有对雄激素的敏感性。除了这些恶性依赖性转录转变，其他的分子改变也导致雄激素受体成为蛋白复合体的一部分，这就使前列腺癌细胞进行DNA复制。
雄激素阻断成为治疗转移性前列腺癌的标准方法已经超过60年，美国一年有超过30 000名男性患者死于前列腺癌，尽管这些男性通过联合使用黄体生成素释放激素（LHRH）类似物及其他抗雄激素制剂进行了积极的雄激素阻断治疗。但是，这种治疗的失败并不意味着雄激素受体信号通路在前列腺癌的晚期阶段不再发挥作用。例如，从尸检标本中发现，多数雄激素阻断治疗难治型患者的转移性前列腺癌组织中仍然有较强的雄激素受体表达。与此研究结果一致的是，从雄激素阻断治疗失败的患者中获得的较固定的前列腺癌细胞系（如：LNCaP、LAPC-4、LAPC-9、MDA-PC-2B、Vcap、DuCap和CWR22Rv1等）仍保留着较高的雄激素受体蛋白表达。另外，对雄激素阻断治疗难治型前列腺癌细胞系进行雄激素受体表达阻滞将导致其停止增殖并最终死亡，无论在体内及体外的结果均是相同的。
Ellis（1985年）的研究已经证实，前列腺癌细胞的数量和（或）质量上的恶性生长与前列腺受体通路的改变有关，这也能解释在雄激素阻断难治型前列腺癌细胞中，前列腺受体生长信号仍然能保留的原因。这种机制的解释基于以下事实：前列腺癌细胞的雄激素受体表达依赖于导致其恶性生长的雄激素的关键性阈值或雄激素受体复合物信号。Titus（2005年）和Montgomery（2008年）的研究认为，雄激素水平或雄激素受体复合物信号在众多因素下被增强后，如配体和（或）雄激素受体蛋白数量的增加，恶性生长将会引起雄激素阻断抵抗的出现。一组研究资料表明，标准的雄激素阻断治疗降低血清中90%的睾丸激素水平后，前列腺癌组织中的雄激素水平并没有降到足够低的水平以阻断雄激素受体生长信号。雄激素阻断后组织中雄激素水平的存留，推测与前列腺癌细胞获得了将类固醇前体物质转化成为雄激素的能力有关。
关于雄激素受体，实验证实，如果雄激素受体蛋白表达提高到一个足够的水平，即使雄激素阻断后组织中雄激素明显下降，在癌细胞中还是会产生足够的雄激素或雄激素受体复合物来刺激生长信号。这种增强作用可能是由于雄激素受体蛋白稳定增加，而其他生长因子信号通路（如MAPK激酶链、IL-6、Stat3、Her2等）的“串话”将会引起雄激素受体蛋白特定位点磷酸化，从而导致其稳定性增加或雄激素受体mRNA翻译和（或）转录增强。转录控制与遗传改变（如在雄激素阻断抵抗前列腺癌细胞中经常发现雄激素受体基因扩增）及非遗传影响有关。
除了大量的刺激性因素引起雄激素受体蛋白表达量上的增加，雄激素受体本身也发生了改变，这两种因素导致雄激素阻断难治型前列腺癌细胞的产生。例如：雄激素受体变异后将在C终端LBD（如T877A、W741C等）产生氨基酸变体，变异的雄激素受体蛋白将获得恶性生长的相关能力，从而产生生长信号与改变的类固醇甚至与反常的抗雄激素物质相结合。
但是，无论是量变还是质变，都要求一定水平的配体与雄激素受体蛋白相结合以在雄激素阻断难治型前列腺癌细胞内产生生长信号。基于以上理论，正在评估一系列新的治疗方法对这种雄激素受体结合的阻断效果。但是，从目前的数据资料来看，不管这些以配体为干预目标的治疗方法的效果如何，前列腺癌细胞最终都将保持为难治型。这是因为雄激素受体通过其转录的选择性限制进行额外的质变，产生雄激素受体蛋白截短的异构体，这种异构体缺少C端配体结合域（LBD）。这些配体结合域截短的雄激素受体异构体能够在前列腺癌细胞中持续产生不依赖配体的生长信号，因此基于配体的治疗方法对其不再产生作用。不管其机制如何，使雄激素受体蛋白表达耗竭的动因将能够阻止前列腺阻断抵抗型前列腺癌细胞的任何雄激素受体信号。
在20世纪90年代早期，已经证实了在正常前列腺细胞和恶性前列腺癌细胞中维持细胞内游离钙增加的动因能够触发凋亡。其中一种动因是天然植物的产物——毒胡萝卜素（TG）。毒胡萝卜素对细胞的渗透性很强，其一旦进入细胞内，将会抑制内质网中关键性的钙（SERCA）泵，如SERCA2b（选择性雌激素受体钙）。Tombal（1999年）和Vander（2008年）研究表明，这种SERCA泵的抑制将会引起内质网中高浓度钙离子的耗竭，将导致细胞外钙离子通过浆细胞膜上的储存钙通道开放，提高细胞内钙离子浓度，并且引起雄激素受体蛋白的耗竭及雄激素阻断难治型前列腺癌细胞的凋亡。毒胡萝卜素引起的雄激素受体耗竭被证实是一种普遍现象，涉及雄激素受体蛋白合成的抑制及细胞凋亡，同时也证实了基于毒胡萝卜素的方法是对这一致死性疾病有效的方法。不幸的是，毒胡萝卜素具有高度亲脂性，这使得其在系统性给药时具有毒性。为了突破这一限制，开发了一种氨基酸含有的毒胡萝卜素类似物，其仍具有耗竭雄激素受体蛋白及导致细胞死亡的功能，这种类似物能够与多肽类运载体共价结合并形成水溶性前列腺药，能够进行系统性给药。通过使用特殊的氨基酸序列来限制氨基酸包括毒胡萝卜素类似物从多肽前列腺药释放到前列腺特异性蛋白酶，如PSA及PSMA95-100，或肿瘤特异性蛋白酶，如成纤维细胞活化蛋白（FAP），这种前列腺药能够选择性地针对前列腺癌的代谢部位，并且已经进入临床开发阶段。
正常前列腺上皮细胞生长的雄激素调节与雄激素受体依赖的基质/上皮旁分泌信号，andromedins的分泌（如生长和存活因子IGF-1、FGF-7、FGF-10和VEGF），其通过数个不同的细胞成分来调节前列腺的生长和细胞死亡。其中包括前列腺成人干细胞，形成两个不同的细胞系：①终末分化神经内分泌细胞。②过度扩增（TA）细胞，其成熟为中间细胞并最终分化为上皮细胞。每一种细胞成分都有唯一一套细胞标志物，并且随雄激素受体状态及对激素的反应不同而不同。
目前较多的研究认为，前列腺癌细胞可能来源于中间前列腺上皮细胞，据推测可能来源于基质的TA，通过雄激素受体的表达增强而出现恶变。而基质的TA细胞一般不表达或仅表达低水平的雄激素受体。这种功能的获得使雄激素受体能够通过分子信号通路直接刺激起始前列腺细胞的增殖和存活，并且为通过雄激素受体信号通路治疗前列腺癌的雄激素阻断治疗提供了理论基础，这种新的治疗方法将前列腺受体信号通路作为主要的干预目标。
（苏元华）
