正常前列腺旁分泌雄激素的作用机制

男性前列腺的发育在睾丸激素刺激下源于胚胎泌尿生殖窦原基,如果雄激素受体(AR)蛋白基因缺陷,前列腺的发育就不会发生。目前认为人类的前列腺形态发育为成人管泡状的腺体发生在两个时期,这两个时期涉及基质-上皮细胞相互作用,循环中雄激素的水平对这种作用的驱动具有关键作用。第一阶段即发生期,起始于胎儿期,再进入新生儿早期。前列腺的发生起始于上皮细胞与基质长期的旁分泌相互作用,使泌尿生殖窦间质干细胞产生不同的结果,成熟为平滑肌细胞,它表达5α-还原酶和雄激素受体蛋白。基质干细胞发育成表达这两种蛋白的平滑肌细胞依赖于旁分泌因子,而旁分泌因子由泌尿生殖上皮细胞分泌。因为5α-还原酶或雄激素受体基因诱导是强制性的,当基因遗传缺陷时将会阻止前列腺的发育。而平滑肌细胞表达的5α-还原酶,使睾丸激素不可逆地转化为双氢睾酮,双氢睾酮促使雄激素受体转录活性的能力是睾酮的10倍。

因此,这种5α-还原酶活性增强,使胎儿睾丸分泌的低水平雄激素的循环,同时产生双氢睾酮去结合和激活平滑肌细胞的雄激素受体信号通路。这种雄激素受体信号通过平滑肌细胞刺激可溶性的旁分泌和自分泌生长因子及存活因子的合成与分泌,称为andromedins(如:IGF-1,FGF-7,FGF-10及VEGF)。这些andromedins的产生是一种转录调节过程,这一过程要求雄激素受体蛋白具有一定的存留时间,并通过胎儿基质细胞核的同源配体。一旦被平滑肌细胞分泌出来,andromedins弥散及结合到特定细胞类型的同源受体上。在基质部分,andromedins结合将刺激血管发生;在上皮部分,andromedins结合将刺激脊索的无脉管系统的未分化上皮细胞成熟,成为简单分层排列的腺性上皮,组成基本立方细胞层,形成基本黏膜的上皮层,从而使上皮成分从基质中分离出来。在这些基本细胞上面,是邻近的第二层的柱状分泌腔细胞,即邻近一个专门的腺腔。

在胎儿期和新生儿早期,睾酮的循环水平足以使前列腺正常的基质与上皮细胞间质相互影响,但是这种循环中的睾丸激素水平在出生后的第一年会下降,因此前列腺不会持续增长。前列腺增长的第二个阶段是在青春期开始到18~20岁,前列腺增长到正常成人的大小。这是因为在青春期,循环中的睾丸激素水平再次上升到足够的水平,从而再次刺激产生足够的基质andromedins,使前列腺进入生长的第二阶段。但是这种旁分泌反馈环路是有抑制的,一旦前列腺生长到正常成人大小,就不能再继续增长下去,尽管这时体内的andromedins水平并没有下降,正常成人前列腺上皮生长即进入一个稳定状态——维持期。在这一时期,上皮细胞增殖与凋亡处于平衡状态,因此正常成人的前列腺腺体既不会过度增生,也不会萎缩。对于基质与上皮之间的正反馈通路的正常控制及这种稳态的调节,目前认为与前列腺上皮干细胞单位的组织机制相关。

在正常前列腺中有很多不同的细胞,大致可分为两大类:间质细胞及上皮细胞,其中间质细胞在前列腺中起着重要的作用,它可以决定上皮细胞的命运。有研究已经证实,在初生鼠的前列腺中,雄激素功能是通过间质细胞内的雄激素受体而产生各种生长因子,由这些生长因子再来控制上皮细胞的分化及生长。该类雄激素刺激的方式,以角化细胞生长因子(KGF)的作用作为例子,KGF为纤维细胞生长因子(FGF)中的一分子,它在间质细胞内产生,但它的受体是在上皮细胞上。雄激素能刺激发育中的前列腺是通过KGF的作用,该作用是经由旁分泌的途径来实现的。该实验为:在无血清的器官培养系统中,初生鼠的前列腺可在有睾酮的情况中生长。然而将KFG的抗体加入上述培养系统中,前列腺生长即被抑制。此外,若在器官培养系统中只加KGF(50~100 ng/ml),那么前列腺的发育类似有睾酮刺激一样。研究表明,雄激素对前列腺的发育作用可被KGF来取代。由此可见,KGF为雄激素作用的旁分泌生长因子。

除此之外,在正常前列腺生长中转化生长因子-β(TGF-β)的作用也是旁分泌刺激方式。TGF-β是一个多元性的生长因子。然而在上皮类的细胞中,它的作用大致是抑制其生长。研究表明,TGF-β是由前列腺间质的平滑肌细胞产生,其受体在上皮细胞上;雄激素对TGF-β的产生有抑制性作用。研究还表明,倘若去除大鼠睾丸后雄激素就大量地减少,同时还发现前列腺内的TGF-β立即增加,由TGF-β所引起的信号传递也因此而增高并造成大量细胞死亡。倘若及时给予雄激素治疗阉割的老鼠,前列腺内的TGF-β含量就会降低到去势前水平。由此可见,在萎缩中的前列腺内,TGF-β作用是由雄激素丧失后而引起的生物现象。该现象也是由旁分泌途径的方式来表达。

在正常的前列腺内,雄激素的作用是通过上述的旁分泌途径来表达的。然而,在癌症患者的前列腺内,除了上述的生长方式外,也观察到其他的雄激素刺激方式。研究表明,自分泌刺激方式也表达雄激素可作用于某类细胞上而产生生长因子,这种产生出来的因子再来刺激同类的细胞,使它们增殖或死亡。雄激素在LNCaP细胞上的作用是这种刺激方式的典型模式。LNCaP细胞来自前列腺癌症患者,它是高度分化的,也是对雄激素较敏感的癌细胞。尽管LNCaP细胞是癌细胞,它仍将保持一些正常前列腺细胞的特征。如,LNCaP细胞含有具有功能性的雄激素受体,雄激素受体在类固醇结合区有单一突变,使该受体不但可与雄激素结合,也可与雌激素、孕激素及抗雄激素等结合。LNCaP细胞对不同浓度的雄激素刺激有特殊的应答。LNCaP还可以分泌前列腺特异性抗原(PSA),同时雄激素又可刺激LNCaP增加PSA的产量。在低浓度时LNCaP的繁殖率与雄激素浓度成正比,而在高浓度时细胞生长抑制率与浓度成正比。因此LNCaP对雄激素的刺激应答可用一个弧形生长线来表示。研究表明弧形生长线现象与雄激素刺激后而产生的生长因子有关。同时也证明两种生长因子可能与此现象有关的,即bFGF及TGF-β。

当LNCaP细胞在低浓度的雄激素液中培养时,其浓度与细胞生长率成正比。在此情况下,细胞内的90 000蛋白质磷酸化程度提高。该类蛋白质磷酸化为bFGF刺激后的信号之一。倘若在低浓度的雄激素培养液内再加入bFGF的抗体,LNCaP细胞生长将被抑制。研究表明LNCaP细胞受雄激素刺激后可产生bFGF的信号传递,该类信号传递并没有在正常前列腺细胞内产生。可以说这种信号传递为雄激素刺激LNCaP生长的基础。因此,LNCaP细胞与正常细胞相比之下在自分泌作用方式中占了生长之优势。

在高浓度的雄激素的培养液中,LNCaP细胞生长被抑制,这是由于雄激素引起了TGF-β信号传递。LNCaP细胞受到高浓度的雄激素刺激后会产生TGF-β1(LNCaP细胞并不产生TGF-β2或TGF-β3)。倘若在培养液中加入TGF-β1的抗体,上述的细胞生长抑制现象就可以避免。在TGF-β1的抑制细胞生长的能力受其抗体阻止后,LNCaP细胞立刻繁殖、增生,其生长率可超过在10-10 mol/L的雄激素液中的生长率。bFGF的信号传递引起的细胞繁殖有可能是被TGF-β所限制的。

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