正常前列腺组织上皮干细胞单位

干细胞具有自我更新、多向分化和复制静止的能力。多能胚胎干细胞具有最强的可塑性,能分化成器官的所有组织。在胚胎发生期,有一个发展过程会引起组织定向干细胞的发生,称为成人干细胞,其不再具有多能性,但是仍具有自我更新及多向分化能力。成人干细胞一般是静止的,存在于专门的细胞定位,作为一个生态位。生态位提供一个微环境来维持干细胞群静止与自我更新的平衡。前列腺成人干细胞位于上皮部分的基底层,并且这种细胞非常少。Hudson等证实0.5%的正常人前列腺上皮细胞能够快速黏附于Ⅰ型胶原层,这种细胞来源于基底层并且具有很强的增殖能力,能够在低钙(如<300 μmol/L)无血清培养基中形成任何一种前列腺细胞亚型,这种细胞已确认为Putative干细胞。Collins等2001年证实这种快速黏附能力在于这种细胞表达高水平的α2β1,整合素。

Richardson等进一步证实直接从组织中分离的同时表达CD133+/α2β1的细胞与不表达CD133+的细胞相比,在低钙(如<300 μmol/L)无血清培养基中连续增殖时,其同时具有高度的增殖能力及较长的增殖期,这种细胞也被证实为干细胞。Huss等2005年进一步报道前列腺干细胞也能够表达ABC-G2型传递蛋白,但是没有雄激素受体或p63上皮细胞标记。来源于雄激素受体或p63基因敲除大鼠的泌尿生殖窦的胚胎上皮细胞,其与野生型的泌尿生殖窦间叶细胞共同被移植到裸鼠的肾脏后,仍然能够进行前列腺的发育及自我更新。

前列腺成人干细胞具有高度的自我更新能力,但这些细胞增殖较慢,并且同时产生两种不同的细胞系。

第一种谱系提交频率相当小,最终成为增殖静止的神经内分泌细胞,这种细胞产生一系列的多肽类神经生长因子。

第二种谱系提交较多,分化成一种前体,这种前体能够在最终分化成熟之前进行一定数量的增殖复制(如扩增),并最终转变成为过渡扩增细胞(TA)。TA不表达雄激素受体蛋白,并且依赖于基质细胞产生的andromedin才能增殖,但这种细胞并不长期存活。TA必须表达p53和其他基质标记物,如细胞角蛋白5和14、Jagged-1和Notch-1。经历一定的细胞分化后,TA成熟为中间细胞,同时下调了p63、Jagged-1、Notch-1、基质细胞角蛋白5和14的表达。

这些细胞之所以称为中间细胞是因为它们表达腔细胞谱系特征性细胞角质素8和18、基质细胞谱系特征系细胞角质素5和15、前列腺干细胞抗原(PSCA),以及雄激素受体信使核糖核酸(mRNA),但不表达雄激素受体蛋白。中间细胞向上迁移形成腺腔分泌层并表达雄激素受体蛋白。Lsaacs实验室尚未发表的研究表明,除了成为组织特异性配体依赖转录因子外,占据前列腺腺腔分泌层的雄激素受体的配体功能是抑制这些分泌细胞的增殖,即使在雄激素持续高水平的情况下也是如此。这种活性抑制通过雄激素受体途径来上调p21及p27Cdk抑制蛋白表达,引起这些腺腔分泌细胞增生静止及终末分化。这个配体占据雄激素受体位置,抑制腺腔分泌细胞增生,能够防止雄激素刺激S→E正反馈环路,防止持续性的前列腺生长。

雄激素受体配体的占据除了能导致增生静止外,还能导致细胞最终分化成为分泌细胞,这些细胞表达前列腺特异性抗原及其他腺腔分泌分化标志物。腺腔分泌细胞是层次扩大干细胞组的最终成熟阶段。腺腔分泌细胞是腺体内主要的基因型表达,而且其表达是定量的,即使它们处于增殖静止状态。与其他的增殖前体细胞不同,腺腔分泌细胞依赖于基质产生的雄激素来生存,因此,在前列腺基质特异性灭活雄激素受体功能或去除雄激素将会导致腺腔分泌细胞凋亡。

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