前列腺癌细胞的起源

高级别前列腺上皮内瘤(HGPIN)被认为是大多数前列腺癌细胞的前身。高级别前列腺上皮内瘤源于低级别上皮内瘤(LGPIN),而低级别上皮内瘤发生于正常的前列腺上皮组织。但是,高级别前列腺上皮内瘤的细胞类型目前仍未完全弄明白。一个广泛接受的观点认为,癌发生于自我更新细胞,这些分化细胞生长调节基因发生改变形成癌。在人类正常的前列腺上皮细胞,细胞分化事件最常发生在基质细胞部分,而组织干细胞和过渡扩增细胞可能存在于基质中。分泌腔细胞不能进行增生,是终末分化细胞,有前列腺雄激素调节分化功能,如前列腺特异性抗原(PSA)的产生与分泌。

前列腺癌细胞和高级别前列腺上皮内瘤细胞具有许多分泌腔细胞的表型和形态特征(如细胞角质8和18、PSA、hK2、前列腺特异性膜抗原及雄激素受体表达),这些细胞也具有基质短期扩增细胞的特征,如v-Met表达,DNA复制及广泛的自我更新。因此,肿瘤与这些干细胞及过渡扩增细胞相似的特征从基质上迁移到分泌腔细胞部分。推测前列腺癌细胞可能起源于中间的前列腺上皮细胞或可能源于基质过渡扩增细胞群,这种细胞发生恶性分子改变,使得基质细胞和分泌腔细胞的基因表达和形态特征发生了改变。具有这种表型的中间起始细胞在前列腺中并不是随机分布的,而是主要存在于腺体萎缩区,主要是腔上皮细胞萎缩,而且通常周围存在炎症。因此,这些部位被称为增生性炎性萎缩(PIA)。

基于下列证据,增生性炎性萎缩损害被认为是高级别前列腺上皮内瘤和(或)早期前列腺癌的一种中间过渡期。

  1. 与正常上皮相比,增生性炎性萎缩具有更高的增殖性。增生性炎性萎缩在腔细胞层包括很多增生细胞,这与前列腺上皮内瘤相似。
  2. 很多增生性炎性萎缩的腔细胞通过表达雄激素受体下调对p27细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子的表达。增生性炎性萎缩包含很多中间细胞的表型特征,这就拥有了前列腺内瘤的靶细胞。
  3. 增生性炎性萎缩细胞凋亡很少,在腔细胞层很多细胞表达Bcl-2。
  4. 增生性炎性萎缩中有许多细胞致癌物和解毒酶、谷胱甘肽-S-转移酶P1(GSTP1)及谷胱甘肽-S-转移酶α(GSTα)的表达增加,这与应激反应所致氧化负担增加相一致。
  5. 增生性炎性萎缩经常发生形态学转变,成为上皮内瘤,而且在其周围经常发现小肿瘤。

在以上发现的基础上,有人提出了一种新的前列腺癌变模型,这种模型主要是基于慢性或急性炎症,综合考虑饮食与其他环境因素、前列腺上皮细胞的损伤及破坏等。上皮细胞损伤后其增生将会反应性增加。在这一过程中,作为一种染色体保护措施,谷胱甘肽-S-转移酶P1在许多增生性炎性萎缩细胞中表达增加。尽管在许多增生性炎性萎缩细胞中表达增加,谷胱甘肽-S-转移酶P1在一些细胞中最终失去表达,这是谷胱甘肽-S-转移酶P1基因启动子的CpG岛异常甲基化的结果。谷胱甘肽-S-转移酶P1基因启动子的异常甲基化是前列腺癌细胞最早的分子异常性特征。这种表观遗传学的改变使得额外的基因破坏累积的风险增大,同时前列腺上皮内瘤的肿瘤性病变增加。这种增加的基因改变之一与前列腺上皮内瘤细胞端粒酶缩短有关,并且可能增加基因的不稳定性,促使进一步的基因破坏,导致侵袭性癌症的发生。

尽管前列腺癌细胞来源于增生性炎性萎缩/高级别前列腺上皮内瘤,具体的癌变起始上皮细胞亚型的确定仍是目前研究的焦点。致死性癌症是癌启动细胞(CIC)分级别扩散的结果,这种癌症起始细胞像干细胞一样持续恶性生长。同时就产生了一个问题,即前列腺癌起始细胞是否来源于正常成人干细胞或其分化细胞的恶性转变。前列腺癌起源细胞的确定对于准确地界定治疗干预的靶细胞是至关重要的,因为这些细胞的生长调节途径是不同的,特别是雄激素受体轴相关的干细胞及其分化细胞。因此,发展一种实验系统来分离及鉴定正常人前列腺干细胞和前列腺癌细胞是非常重要的。

按照这些原则,CD133是这两种细胞类型共同的标记物。CD133(与prominin-1一样)是一种含有N终端胞外域的膜糖蛋白,有5个跨膜环,2个细胞外环(包含8个推定的N连接的糖基化位点)以及1个胞质尾区。除了知道其定位于膜突触并与膜胆固醇及脂质微区相互作用外,目前对CD133的生物学功能所知甚少。成人干细胞通常表达CD133来作为表面标记物,通过分化抑制的方法,目前认为CD133标记的脂质微区具有干细胞的特征。CD133是两种单克隆抗体AC133和AC141的靶点,这两种抗体能够结合到CD133蛋白的细胞外环的非特征性糖基化表位。但是,有些关于不同的细胞CD133的表达及使用这些碳水化合物特异性抗体与其结合调节的研究结果与此并不一致,并且特异性结合到人CD133细胞外环肽表位的抗体已经研制出来。

在成人的前列腺,CD133表达限于干细胞群,此观点基于这些细胞表达α2β1整合素,能够快速黏附于Ⅰ型胶原蛋白,在低钙无血清培养基中具有较高的克隆能力,而且有报道认为CD133的表达可能是前列腺癌干细胞的标志。Vander等2008年已经证实,正常人前列腺组织的单一上皮细胞新鲜悬浮液及其前列腺上皮细胞,细胞培养包含表达干细胞标记物的细胞亚群,并且表现出干细胞样生长特性。含有CD133细胞的上皮细胞悬浮液在体内进行接种时,分层的人类前列腺腺体的再生需要前列腺基质细胞质。前列腺上皮细胞培养包含一个小的、同时表达干细胞标记物CD133和ABCG2的细胞亚群(<5%)。采用一系列的CD133单克隆抗体,CD133前列腺上皮细胞的黏附与生长需要其表面表达足够长的糖基化CD133蛋白。FACS纯化的CD133前列腺上皮细胞起始不表达过度扩增细胞标记物△Np63、中间细胞标记物雄激素受体或神经内分泌标记物CD56,但是在再培养后,这些细胞的自我更新及再生细胞群表达了这3种标记物,即使没有雄激素也能表达。在表达雄激系受体的LNCaP、LAPC-4、以及CWR22Rv1人前列腺癌细胞系,CD133+细胞出现频率较低(<5%),其自我更新、表达AR、产生不表达CD133异种表型的子代、以及拥有无限增生能力等与成为CIC的CD133+细胞一样。与CD133+及不表达雄激素受体的正常成人前列腺干细胞不一样,前列腺CIC表达雄激素受体,并且不需要功能性CD133。这些结果与表达雄激素受体的前列腺CIC来源于恶性转变的中间细胞相一致。这种中间细胞获得了干细胞样增殖能力,而且不是来源于恶性转变的正常干细胞。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14802.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学