前列腺的激素调节

众所周知,尽管人们检测出“雄性因子”已经超过100年,但直到1935年,睾丸雄激素才被分离和鉴定出来。在过去的70多年里,已经证明睾丸雄激素对正常前列腺的主要作用是促进细胞有丝分裂。为了研究雄激素与有丝分裂对前列腺DNA复制和增殖的关系,以大鼠前列腺为主要模型建立了实验模型系统。这个模型的基础是雄鼠在去势后1周内前列腺出现退化,而如果马上进行雄激素替代治疗,则前列腺腺体将在10 d内完全恢复。60年前,Burkhart通过使用这种模型证实,雄激素替代治疗可以使去势大鼠产生有丝分裂峰。40年前,这种在大鼠前列腺内雄激素引起的有丝分裂峰被证实与DNA的复制及增殖的增加有关。前列腺细胞对雄激素的有丝分裂反应完全依赖于雄激素受体(AR)表达蛋白。最新的观点基于以下事实,雄激素受体位于X染色体上,因此男性仅有这个基因的单一拷贝:①雄激素受体基因第一外显子的早期种系切断突变阻止雄激素受体蛋白的表达,使其对雄激素不敏感,前列腺无进展。②抗雄激素拮抗剂的选择性竞争结合雄激素受体,阻止去势萎缩的成人前列腺再增生而给予外源性雄激素替代。雄激素受体蛋白的表达对前列腺中雄激素的作用有应答要求的是雄激素受体,是配体依赖锌指DNA结合蛋白,这种染色体配体通过靶基因的调节元件协调转录的完成。

雄激素受体1988年被克隆,其位于X染色体(Xq11.2-q12)长臂。180246雄激素受体基因编码10065不成熟核糖核酸,经过处理后成为4314信使RNA(mRNA),其转录产物由8个外显子组成,编码920个氨基酸蛋白,其中包括三个关键区域。

  1. 一个DNA结合区(DBD),包括两个锌指结合基序和一个包含核定位序列-1(NLS-1)的铰链区。
  2. 与同质二聚相关的N末端结构域(NTD)和包含转录激活域的AF-1,与其他转录共激活因子或共阻遏蛋白结合。
  3. 参与同质二聚的C末端结构域(CTD),其含有雄激素配体结合区(LBD),以及高度稳定的AF-2激活补充域,参与共激活绑定和核定位序列-2(NLS-2)。

C末端雄激素配体结合区域的90 000热休克蛋白(如Hsp-90)在其折叠时二聚结合以稳定雄激素受体蛋白,随后在细胞质中合成。在细胞质中与雄激素结合后,雄激素受体经过了一个构象变化,这种改变使它从热休克蛋白折叠中分离下来,使得N末端结构域与C末端结构域可以在单个雄激素受体单体中发生相互作用。这种N-C的分子内相互作用涉及N末端结构域的FXXLF和WXXLF基序与C末端结构域的特定位点相结合。这种N-C相互作用使得位于DNA结合域的核定位序列及锌指结构暴露出来,使得雄激素受体单体能够继续与一系列的FKB506结合蛋白相互作用,当然这需要其移位进入细胞核内。一旦进入细胞核中,与雄激素受体单体结合的配体就会与一系列的结构相结合,包括启动子中的雄激素应答元件(ARE)和雄激素受体调节基因中的增强子。

20世纪70~80年代的一系列经典研究表明,睾酮是释放人血液的主要睾丸激素,在前列腺组织内,睾酮被1型及2型5α-还原酶迅速及不可逆地转化为双氢睾酮。在前列腺组织中,双氢睾酮比睾酮的水平高10倍以上,而且其对雄激素受体的亲和性也是睾酮的10倍,因此双氢睾酮是调节前列腺生长的主要雄激素。研究证实,前列腺双氢睾酮水平与前列腺上皮细胞数量之间存在量的关系。因为正常前列腺上皮细胞表达雄激素受体,对于雄激素诱导生长调节机制最初假定是通过胞内分泌的方式,即双氢睾酮与细胞内雄激素受体结合,这种配体捆绑复合物再通过特异性的雄激素应答元件(ARE)与上皮细胞核相结合,并通过雄激素应答基因的启动子来增强或抑制转录。然而,上皮细胞转录活性的改变将直接导致前列腺上皮细胞的增殖与存活。90年代,Gerald Cunha以及他的团队对志愿者进行了超过15年的研究,这种单一的前列腺组织DNA复制的雄激素调节细胞内模型被证实是错误的。Cunha小组认为,雄激素对前列腺上皮细胞正常生长调节涉及雄激素受体依赖相互基质(stromal)/上皮细胞旁分泌信号通路。

雄激素受体由位于X染色体长臂的180 kb基因编码组成,因此其在每个细胞中都是单基因拷贝。这一基因由8个外显子编码组成(图18-1)。在转录过程中,4.3 kb的多聚雄激素受体信使核糖核酸(mRNA)翻译成919个氨基酸长度的蛋白质。一部分功能区被认为是雄激素受体蛋白:①N端反式转录区。②DNA结合区(DBD)及铰链区(HR)。③C末端配体结合区(LBD)。另外前述的组件区、一定数量的基序对于正常的雄激素功能是非常重要的,包括两个核输入信号(NLS),位于铰链区及C末端配体结合区,以及位于C末端配体结合区的热休克蛋白(Hsp-90)结合位点。

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