前列腺癌全雄激素阻断治疗

雄激素剥夺治疗可显著抑制睾丸产生睾酮,去势后可去除血清中90%的睾酮,但另外10%的肾上腺来源的雄激素仍有可发挥作用。而65岁以上的男性,其睾酮的产生与年青人不同,其60%的睾酮来源于睾丸,另外40%来源于肾上腺。另外,去势对前列腺组织中活性睾酮—双氢睾酮的影响也较小,前列腺组织中双氢睾酮的水平仍可达到正常值的30%~40%,因此单纯去势对雄激素的阻断是不完全的,而且这种部分雄激素被认为有可能引起雄激素非依赖性肿瘤细胞的迅速生长,导致内分泌治疗的失败。如果能够阻断这部分雄激素,则可望达到更好的临床疗效。全雄激素阻断治疗的目的即是在雄激素剥夺治疗的基础上,增加一种抗雄激素药物来阻断肾上腺来源的睾酮发挥作用,以达到最大限度雄激素阻断体内雄激素对前列腺癌细胞的生长促进作用,进而提高前列腺癌的治疗效果。目前,最大限度雄激素阻断主要用于晚期及复发性前列腺癌、根治术前新辅助内分泌治疗及配合放疗的辅助内分泌治疗。

1983年Labrie等首次报告了最大限度雄激素阻断(MAB)疗法,研究者对37名T3M1期未接受过内分泌治疗的前列腺癌患者进行了布舍瑞林+尼鲁米特的联合治疗,结果显示对97%的患者有效。研究者认为MAB比传统去势治疗的有效率要高25%~30%。Janknegt的研究结果表明,睾丸切除联合氟他胺效果明显优于单纯睾丸切除者。国内夏溟等的研究也表明,MAB治疗晚期前列腺癌能降低PSA及前列腺体积,效果优于单纯手术去势治疗,治疗1年MAB组骨转移灶缓解率为80%,而单纯去势组仅为33%,对比效果显著。

为明确该治疗方案的安全性和有效性,研究者们进行了一系列临床研究。2000年荷兰前列腺癌协作组对MAB与单一雄激素剥夺治疗晚期前列腺癌的效果进行了荟萃分析,分析资料包括27个随机对照临床研究,共8 275名患者,其中88%为转移性前列腺癌患者,12%为局部进展性前列腺癌患者。一半以上的患者年龄超过70岁,随访期约为5年。研究结果显示:MAB组与单一雄激素剥夺治疗组5年生存率分别为25.4%和23.6%,无明显统计学差异(P=0.11)。但将MAB治疗中使用的醋酸环丙孕酮或非甾体雄激素受体拮抗剂分别进行分析时发现,应用醋酸环丙孕酮的MAB组与单一雄激素去除治疗组的5年生存率分别为15.4%和18.1%(P=0.04);应用非甾体雄激素受体拮抗剂(尼鲁米特或氟他胺)的MAB组与单一雄激素剥夺治疗组的5年生存率分别为27.6%和24.7%(P=0.005),提高了2.9%。作者分析后认为,如果采用非甾体雄激素受体拮抗剂作为MAB的治疗方案,将比采用单一雄激素剥夺治疗使前列腺癌患者的5年生存率提高2%~3%。2002年Samson等报告了MAB与单一雄激素剥夺治疗晚期前列腺癌效果的荟萃分析结果,分析包括27项临床研究的结果,共7 987例患者。结果显示:MAB组和单一雄激素剥夺治疗组2年总生存率无明显差异;MAB组的5年总体生存率高于单一雄激素剥夺治疗组,其中3项研究结果显示MAB较单一雄激素剥夺治疗可以增加晚期前列腺癌患者的中位生存时间3.7~7个月。MAB组中使用非甾体雄激素受体拮抗剂的效果要优于使用醋酸环丙孕酮。两组中由于药物毒副作用所致的停药率分别为10%和2%。作者认为,MAB可以轻度提高患者的总生存率,但治疗费用和毒副作用及停药率都明显高于单一雄激素剥夺治疗组。另外,Klotz等研究发现,合用比卡鲁胺的MAB疗法与单独去势相比,可以降低死亡风险约20%,并可相应延长无进展生存期。Labrie等对MAB疗法的长期效果也进行了研究,结果表明,长期使用MAB治疗能够有效控制局限性前列腺癌的PSA复发。

根据目前的研究结果,与单一雄激素剥夺治疗相比,MAB可以提高前列腺癌患者的生存率,有效控制局限性前列腺癌的PSA复发,但其治疗费用相应增加,药物的毒副作用及患者的生活质量的下降也是需要权衡的,因此其应用仍有一些争议。

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