前列腺癌内分泌治疗展望:改善细胞内的去势

有趣的是,有关LHRH激动剂所做的多数工作,都集中在睾酮水平方面。然而,最近的资料明确地指出,需要完全地控制细胞内的睾酮水平,以避免雄激素受体的活性反应。这可以通过维持可能最低的睾酮血清水平来完成。Wright等论证了啮齿动物的模型,即在血清睾酮水平非常低时出现前列腺增生。在去势的动物中,最低的血清睾酮量增加了血清睾酮水平,而前列腺湿重、DNA的含量和分泌活性稳步增加,然后达到一个高剂量的平台水平。在睾酮水平为36 ng/dl(对照人类的浓度大约是50 ng/dl),或者更低,最大的半量反应在所有的三个研究中已经出现。这证实睾酮抑制的价值开发新的LHRH的激动剂是必要的,这远远高于开始去完成灭活前列腺细胞的活性的需要。

然而,这可能是相当不够的。事实上,不断积累的证据也提示,尽管能进行雄激素去势,但残留的雄激素在前列腺内仍然是存在的,而且能够达到激活雄激素受体(AR)的水平,以致细胞的残存或增殖可以得到维持和改善。Montgomery等人研究了雄激素的水平和雄激素的调节基因表达,在临床短期(1个月)去势雄激素的试验中,用黄体生成素释放激素(LHRH)拮抗剂,运用不同的技术对使用安慰剂的健康男性的前列腺样本进行比较。去势减少了组织雄激素水平的75%,而且减少了几个雄激素调节基因(NDRG1,FKBP5,和TMPRSS2)的表达。然而,许多雄激素响应基因,包括激活AR和PSA,在短期去势或者在新的辅助外科去势雄激素治疗9个月之后,并未受到控制。这个最显著的部分需要更好地控制细胞内雄激素的路径,并且重新唤醒对以下几个方面的兴趣:联合LHRH激动剂的全雄激素阻断治疗(CAB),非甾体抗雄激素或使用更具有技术水准的雄激素去势疗法。

增加阻滞雄激素受体作为前列腺癌激素因子(HRPCa)为主要靶向,其潜在好处被从醋酸阿比特龙(abiraterone,一种雄激素拮抗药)所获得的初步结果得到进一步肯定,醋酸阿比特龙是一个口服和可逆的细胞色素P(CYP17)的拮抗剂,它能降低睾酮和双氢睾丸酮的水平,使之达到不能被测出的水平。21名用前列腺癌激素因子化疗的患者在Ⅰ期研究中每日进行一次治疗,并连续用醋酸阿比特龙。醋酸阿比特龙的用药与增加肾上腺皮质激素和类固醇激素向上游的CYP17水平增加有关,而且与所有的患者血清睾酮的抑制、雄激素和雌二醇有关。放射学检查病灶缩小、乳酸脱氢酶的正常以及相关的症状改善与减少止痛剂的使用也可作为其引证,用药增加细胞内的阻断的稳定性。

不幸的是,所有努力去最大化AR阻断仍是不适合对旁路激素阻滞的,这确实是有可能的。因此,对药物在细胞死亡减少方面需要制定一个标准,如同化疗,免疫治疗和直接的作用于靶细胞的毒性药物一样。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14907.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学