进展期前列腺癌中的雄激素水平:睾酮、双氢睾酮

Nishiyama等用高效液相色谱一质谱共联仪对103例疑似前列腺癌、30例已确诊前列腺癌并进行了去势和氟他胺(flutamide)治疗6个月的患者的血清和前列腺组织中的睾酮、双氢睾酮(DHT)以及脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮和雄激素水平进行了检测。

在治疗前,血清和前列腺组织中DHT的浓度有高度相关性(P=0.025),前列腺组织中DHT与血清中的DHEA(P=0.015)以及硫酸盐DHEA之间也有高度相关性(P=0.015),前列腺组织中DHT与血清中的睾酮浓度没有高度相关性(P=0.923),这一结果提示,前列腺组织中DHT是从前列腺组织外的DHEA中合成而来的,或是与之相关代谢中合成的,减少外部睾酮的供给来合成前列腺组织内的DHT不是重要的途径。

治疗后的结果有很大的差别,前列腺组织中和血清中DHT浓度(P=0.869)、前列腺组织中DHT与血清中DHEA(P=0.708)均没有相关性。前列腺组织中和血清中DHT浓度与血清中硫酸DHEA(P=0.065)均没有相关性,但是与血清中的睾酮浓度有相关性(P=0.033)。结果表明,治疗后前列腺组织中DHT是从外部提供的睾酮在前列腺组织中合成的,或是从DHEA及相关代谢而来的。这个合成证据是来源于Lock等人的论文,用14C标记的醋酸盐加到LN前列腺癌细胞株在裸鼠上进行试验,标记物出现在DHT上,所以似乎是前列腺癌细胞能合成雄激素,是产生非激素依赖性前列腺癌的机制。

在治疗上,降低前列腺组织中DHT的量和血清中睾酮、DHEA、硫酸DHEA浓度是有意义的(均为P<0.001)。尽管如此,前列腺组织中DHT的量要保持在控制值的25%(治疗前为5.44 ng/g组织,SD=2.84,治疗后为1.35 ng/g组织,SD=1.32,两组N=30)。人们推测,因雄激素剥夺疗法(ADT)引起的DHT形成模式从前列腺组织外到前列腺内分泌产生,仍然维持相对高水平的雄激素,使进展性的前列腺癌常被错误地认为是非激素依赖性的,事实上,在前列腺癌仍对激素有依赖性。Attard等人最近的数据证实对去势疗法抵抗的前列腺癌通常仍是激素依赖性的。调查者对用一个低分子量的细胞色素P(CYP17)抑制剂即醋酸阿比特龙(abiraterone)进行了Ⅰ期临床试验,CYP17是合成雄激素的关键酶,特别是在合成雄激素和雌激素前体中的关键酶。在这一研究中,21名前列腺癌患者只进行了化疗,对多种激素治疗耐药。患者每日1次不间断地用醋酸阿比特龙进行治疗,治疗剂量从500 mg渐进提高到2 000 mg,研究证明患者对醋酸阿比特龙有很好的耐受性,事先预期的药物毒性导致的继发性皮质激素过量反应(即高血压、低血钾和下肢水肿)可以用皮质激素受体拮抗剂来对症处理。另外更大程度上,观察到57%的患者长期内PSA下降超过50%。另外,放射学症状的消失、乳酸脱氢酶的正常和随着止痛剂使用的减少、症状得到改善方面进行了观察,有趣的是33%的患者由TMPRSS2:ERG基因融合状态变成融合阳性,约83%的患者的PSA下降超过50%,提示基因融合状态对醋酸阿比特龙有应答反应,这些数据为Ⅱ期临床试验提供了一个坚实的基础,对去势疗法有抵抗的前列腺癌在只进行化疗和多烯紫杉醇(docetaxel)治疗的试验正在进行中。

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