晚期前列腺癌的间歇性雄激素剥夺疗法

对晚期患者长期使用雄激素剥夺治疗,可能会产生雄激素非依赖性前列腺癌细胞。正常的前列腺细胞在雄激素剥夺情况下,即使延长暴露时间也不能生长和再生。前列腺癌细胞,特别是那些已经转移到骨髓的,出现雄激素非依赖性细胞。一些学者认为前列腺癌本身就是一个多病灶疾病,这些病灶分别由雄激素依赖性(依赖雄激素而生存)、雄激素敏感性(受雄激素刺激但不会因雄激素的缺乏而死亡)和雄激素非依赖性(对雄激素刺激不敏感且不会因雄激素的缺乏而死亡)等不同的前列腺癌细胞群体混合组成。在转移癌患者中,雄激素非依赖性细胞一般在采用雄激素剥夺治疗后3~4年出现。很显然,雄激素剥夺治疗仅能对雄激素依赖性前列腺癌细胞奏效,并不能清除体内雄激素敏感性或雄激素非依赖性细胞,这意味着在雄激素非依赖性前列腺癌细胞中还存在着其他起主导作用的生长方式。通常,一旦雄激素非依赖性前列腺癌发生转移就意味着进入了该疾病的终末阶段,因为90%多的前列腺癌患者会死于骨转移,且常常无明显内脏转移的临床征象。

雄激素非依赖性前列腺癌的发展是复杂的,主要通过上调细胞存活基因,选择和适应进而发生。有学者认为,虽然去势(LHRH激动剂或双睾去势)能使血清中睾酮减少95%,但对前列腺组织内的双氢睾酮浓度影响很小,仍维持在正常人40%的水平。前列腺癌细胞在低浓度雄激素环境下,可逐渐适应这种环境,转变为对雄激素不敏感的细胞而继续生长。肾上腺分泌的雄激素则具有促进前列腺癌生长的恶化作用。此外,前列腺正常上皮细胞与前列腺癌细胞的增殖,主要依赖于其细胞内的雄激素受体(androgen receptor,AR)。此受体在胞质内与热休克蛋白结合在一起呈无活性状态。睾酮在前列腺组织中转化为双氢睾酮,同时与热休克蛋白分离,然后与AR结合形成复合物。该复合物进入胞核后,AR发生结构改变形成二聚体,与目的基因上的DNA雄激素反应元件结合,激活细胞生长、增殖的基因表达。AR异常表达、雄激素基因突变和AR异常激活均与雄激素非依赖性前列腺癌的发生发展密切相关。文献报道,20%~30%的复发性雄激素非依赖性前列腺癌标本中存在AR基因扩增的现象。Edwards等对102对雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌配对标本进行了研究,发现AR蛋白的表达与AR基因的扩增相关。AR基因的扩增在雄激素非依赖性肿瘤中的发生率为20%,而激素敏感性肿瘤仅2%,且80%的雄激素非依赖性肿瘤中AR表达上调与AR基因扩增相关。因此,AR基因扩增引起的AR表达上调与部分雄激素非依赖性前列腺癌显著相关。同时,AR的突变导致其他内固醇激素和生长因子引起AR的活化在前列腺癌细胞内十分常见。这一现象首先在前列腺癌细胞LNCaP中被证实,AR上第877个氨基酸残基丙氨酸被苏氨酸所取代(T877A),引起雄激素调节受体基因发生转录活化,从而对孕激素、17β-雌二醇或羟基氟他胺的作用起反应。而AR共活化因子的活性改变,增强了AR的稳定性及AR启动子活性。研究显示,AR介导的信号通路在雄激素剥夺的环境中也能被活化。在一部分前列腺癌患者中检测到存在HER2/neu基因的过表达或扩增现象,HER2/neu介导的信号可能是前列腺癌进展的重要机制之一。另外,还有大量细胞凋亡方面的研究,如Bcl-2、p53,p21和EphB2基因的突变及表达异常,促进前列腺癌的生长、恶化。多肽类生长因子,如EGF、IGF、TGF-β等对前列腺的生长和功能具有调节作用,并在前列腺癌的发展过程中起着重要的作用。细胞外基质(ECM)包括各种胶原、蛋白多糖、弹性蛋白和粘连蛋白,与雄激素非依赖性前列腺癌的关系也有相关报道。

20世纪90年代早期,Bruchovsky推测把前列腺癌干细胞重新暴露在雄激素环境下,可能再次诱导产生雄激素依赖性细胞。这个推测通过一个有关Shianogi乳腺激素依赖性细胞株的出色研究中,首次得到证实。患有Shianogi肿瘤的动物采用去势疗法,仍会伴随肿瘤缩小和肿瘤再生长。这些激素难治性肿瘤被移植到完整的动物上,激素依赖性仍旧成立。类似的结论出现在依次植入双氢睾酮颗粒并采取去势疗法动物的LNCaP细胞中。内源性的概念,雄激素水平的恢复可能延长雄激素依赖时间,激起了人们对间歇性雄激素剥夺疗法(IAD)的兴趣,并促使大量机构开始临床前期和临床研究。Goldenberg等认为,全雄激素抑制间歇期,存活的肿瘤细胞通过补充雄激素而进入到正常的分化途径,从而恢复凋亡能力,并能推迟进入激素非依赖性细胞的进程。从此,IAD的概念开始应用于临床治疗。

因此,IAD获得四倍于其他疗法的功效:在治疗间歇期提高了生活质量水平,降低了心血管和骨质疏松相关疾病的发病率、有利于对长期性疾病的病情控制和降低治疗成本,很少治疗方案能获得这么多的治疗成果。问题的关键是,与持续使用雄激素剥夺疗法相比,间歇性剥夺疗法能否获得相同(或者更长)的前列腺癌特定存活率和总体存活率。目前这个问题,只能通过几个大型的随机试验来解答。

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