辅助雄激素剥夺疗法对前列腺癌放射疗法的作用

如前所述,长期辅助雄激素剥夺疗法的原理就是采用了“空间协作”的治疗手段,即有效治疗微转移灶而不仅仅限于局部治疗。现在普遍认同,辅助雄激素剥夺疗法已对乳腺癌的复发率和生存率产生重要影响。越来越多的资料证明,辅助雄激素剥夺疗法在治疗前列腺癌方面有类似的益处。相关研究集中在表13-3。

表13-3 放射疗法或者较长时间雄激素剥夺疗法

放射疗法或者较长时间雄激素剥夺疗法

关于前列腺癌,5个随机对照试验(RCT)公布了试验结果。美国肿瘤放疗协助组(RTOG)(协议85-31)是最大规模的对照设计的三阶随机对照试验,比较了放射疗法加上雄激素剥夺疗法(戈舍瑞林)在预后不良的前列腺癌治疗中的效果。这项试验由977名患者组成,随机分成前列腺和骨盆接受放射疗法组及放射疗法辅助雄激素剥夺疗法组。在放射治疗的最后1周,开始使用黄体生成素释放激素(LHRH)类似物进行激素治疗,并持续2年。对照组则在复发时开始使用戈舍瑞林。T3期肿瘤(≥25 cm2)或者T1~T2期肿瘤并伴有淋巴结转移的患者为符合试验者。做过前列腺癌根治术后仍有不良症状的患者,也被选为合格试验者。随访4.5年后的早期报告显示,这两个采用不同治疗方案小组在局部控制(71%对比84%,P<0.000 1)、防止远处扩散(70%对比83%,P<0.01)、无病生存率(44%对比60%,P<0.001)和生化疾病控制(20%对比53%,P<0.000 1)方面存在显著差异。但是,对整个患者群而言,在存活率上并无整体差异,5年期放射疗法组患者的存活率为71%,联合疗法组患者的存活率为75%。但是,对于那些低分化癌患者组(Gleason评分8~10),40名放射治疗组的患者死于癌症相关疾病,联合疗法组则死亡了25名,治疗效果存在巨大差异(55%对比66%,P=0.03)。这个试验的最新更新数据介绍了10年随访情况(表13-4)。与早期报告认为仅对快速生物侵润性肿瘤亚型有显著的生存优势相反,最近统计数据研究表明所有采用辅助疗法对整个患者群的存活率都有极大改善。亚群的分析还表明,辅助疗法不仅对Gleason评分为8~10的患者,而且对Gleason评分为7的患者的存活率同样具有显著改善,但辅助疗法对Gleason评分为2~6的肿瘤患者的存活没有效果。

表13-4 10年后RTOG 92-02结果:放射疗法和雄激素剥夺疗法持续时间

10年后RTOG 92-02结果:放射疗法和雄激素剥夺疗法持续时间

欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)公布了一个类似的研究报告,在这个研究中415名患有T3~T4期或者低分化T1~T2期肿瘤的患者,被随机分类单纯接受前列腺和骨盆的放射治疗或接受LHRH和醋酸环丙孕酮(CPA)综合疗法治疗,综合疗法在放射治疗的同时开始进行并持续3年。中期随访时间为5年的报告见表13-3。同美国RTOG的研究一样,结果表明肿瘤局部复发率由16.4%(95%CI,10.8%~22.1%)降为1.7%(95%CI,0~3.7%),P<0.000 1。在肿瘤转移累积发病率方面,联合治疗组比单一疗法组有更好治疗效果,5年的累积发病率为29.2%(22.7%~35.6%)对比9.8%(5.4%~14.2%),P<0.000 1。2个治疗组的5年无病生存率的风险比(HR)有统计学意义(0.34,P<0.000 1)。整体存活率在这两个治疗组中也明显不同,危险比0.51(95%CI,0.36~0.73),联合治疗组的5年存活率为78%(72%~84%),放射疗法组为62%(52%~72%),(P=0.000 2)。和Pilepich等人的报告相比,这个研究对不同Gleason评分的不同反应没有观察。也许美国RTOG和EORTC和研究成果的差异,原因在于患者的选择、实施方式或者激素治疗时间的不同。在这些大型三阶研究中存在的显著差异,直接造成研究结果对比困难。在RTOG 85-31研究中,在体外放射治疗(EBRT)结束后采用LHRH激动剂作为激素疗法。在EORTC研究中,激素疗法不仅采用戈舍瑞林,还采用CPA。戈舍瑞林在放射治疗的第1日就开始使用并持续了3年。CPA在第1次使用戈舍瑞林前1周开始,持续1个月。在EORTC研究中,雄激素剥夺疗法不仅当辅助方式使用,也作为减少肿瘤细胞的一种方式。

瑞典的一项小型研究中,91名患者被随机分组接受大约6周的单纯放射疗法或者联合睾丸的放射疗法(表13-3)。平均随访14~19年,放射疗法的死亡率为87%,联合疗法死亡率76%(log rank检验,P=0.03)。导致特定死亡率分别为57%和36%(log rank检验,P=0.03)。联合疗法比放射疗法取得较好治疗效果的差异,主要存在于那些患有淋巴结的患者中。淋巴结阴性患者的存活率差别不大。

英国医学研究理事会(MRC)的一个小型研究发布了一个三组对照研究报告,对放射疗法、双睾切除术和放射疗法与双睾切除术结合的联合疗法进行比较。277名患者被随机分组,研究证明双睾切除术组出现癌转移的时间较长。另外,和仅采用放射疗法组相比,放射疗法与双睾切除术结合的联合疗法组在局部控制和存活率上存在优势,总体存活率大约高出10%,但是这项差异未达到统计学意义上差异。需要注意的是,在这个试验中放射疗法采用非特定的方式进行。

RTOG早期的两个研究证明,即使雄激素剥夺疗法的治疗开始时间和持续时间不同,但是对治疗效果都有促进作用。RTOG后来的一项研究(协议92-02)对雄激素剥夺疗法持续时间进行了论述。在这个大型RCT中,1 554名患者被分组接受短期和长期的雄激素剥夺疗法。两组的患者都在放射治疗前2个月,开始使用戈舍瑞林。短期治疗组,在放射治疗结束的同时终止雄激素剥夺疗法,总共持续约4个月,在病情恶化时重新开始治疗;长期治疗组,在放射治疗结束后雄激素剥夺疗法持续了2年。

据统计10年后(表13-4),在无病生存率、特异性疾病生存率、局部进展、远处转移上存在巨大差异,但所有患者都有生化复发现象,随机分类接受长期雄激素剥夺疗法和放射疗法联合疗法组的患者取得较好治疗效果。这个研究最初的终点,是对癌症治愈率至少有10%的促进作用,从40%上升为50%,5年期和10年期的雄激素剥夺疗法都有效果。这个研究初衷并不是研究对存活上产生的差异,尽管研究表明对特定存活率有影响。对Gleason评分为8~10的患者进行了计划外的二级分析,表明接受长期雄激素剥夺疗法和放射治疗联合疗法对患者的特定存活率和总体存活率均有显著改善。

美国RTOG的这个实验证明,除了总体存活率,接受长期的雄激素剥夺疗法对其他所有的最终研究数据都有促进作用。然而,这个三阶试验结果是由Bolla等人发布的,他们将患者随机分类接受单独体外放射疗法组和体外放射疗法与LHRH类似物相结合的联合疗法组,LHRH类似物在体外放射疗法开始的第1日同时开始给予并持续进行3年,统计表明长期激素治疗对存活率产生巨大优势,这可能与试验设计有关。EORTC22863研究中,对照组未对患者采用辅助雄激素剥夺疗法;而在美国RTOG 92-02研究中,对照组的患者获得4个月新辅助激素治疗以及长期的辅助治疗。EORTC的后来一项研究(EORTC 22961)旨在比较短期雄激素剥夺疗法和3年期雄激素剥夺疗法对同样高危患者的不同作用。中期分析认为,较长时间雄激素剥夺疗法对患者较有利。激素疗法对整体缺乏生存优势的第二种可能原因是,对那些Gleason评分低的患者而言,70%的患者的Gleason评分≤7,激素治疗随访间隔时间还不够长。对那些分化良好和发展缓慢的患者而言,可能仅仅是没有的足够随访时间,进而发展到抵抗去势治疗的转移性疾病的程度。

虽然这些综合性报告,对局部晚期患者或高级别肿瘤患者,肯定了在放射疗法基础上添加新辅助疗法或辅助雄激素剥夺疗法的价值,但是对放射疗法本身的作用和对这些患者仅采用激素疗法是否有效仍存在疑问。由英国医学研究理事会(MRC)和加拿大国家癌症中心(NCIC)组织实施的MRC PR07研究中对这个问题做了阐述。在这个研究中将T3和T4期肿瘤患者随机分组到,接受单独辅助雄激素完全阻断疗法组及辅助雄激素完全阻断疗法和全面彻底的放射疗法的联合疗法组。不久之后,这个研究的结果就能得到。

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