5α-还原酶抑制剂预防前列腺癌的不良反应

到目前为止,仍有不少泌尿学专家积极反对使用5α-还原酶抑制剂,其原因是担心这些药物可能有一些相关的潜在毒副作用。特别是在健康男性中预防癌症的病例,这成为了一个重要的争议。非那雄胺和度他雄胺两种药物已被广泛研究,它们在几个良性前列腺增生时下尿道综合征的研究中的耐药性得到重视。5α-还原酶抑制剂的副作用或不良反应多较轻微和短暂,一般很少会影响其临床应用,但也有少数较严重的不良反应会影响到药物的应用。

最常见的副作用有:耳鼻喉感染、肌肉骨骼疼痛、上呼吸道感染。主要的副作用还包括一些性欲唤醒方面的问题,文献报道不良反应的发生率≥1%,主要是性功能受影响(阳痿、性欲减退、射精障碍)、乳房不适(乳腺增大、乳腺疼痛)和皮疹。用药2~4年累计的发生率呈下降趋势。阳痿的发生率为8.1%,对照组为3.7%。性欲减退的发生率为6.4%,对照组为3.4%。精液量减少的发生率为3.7%,对照组为0.8%。射精障碍的发生率为0.8%,对照组为0.1%。乳腺增大的发生率为0.5%,对照组为0.1%。乳腺疼痛的发生率为0.4%,对照组为0.1%。皮疹的发生率为0.5%,此外还有瘙痒感、风疹及面唇部肿胀等一些过敏反应,以及睾丸疼痛等。

与性功能有关的副作用多为一过性的,主要发生在试验的早期,在以后逐渐减少。在服药的第4年,勃起功能障碍、性欲降低、射精异常的发生率小于0.5%。男性乳房发育仅在少数病例中出现。总而言之,有关性的副作用是很低的,其临床意义表现在只有极少数患者会因此而退出试验。未见有肝功能损害的报告。评价试验室检查结果时,应考虑到服用非那雄胺的患者PSA水平降低的情况。服用非那雄胺或安慰剂的患者中,其他标准试验室参数没有差别。

更令人关注的一个问题是浸润性前列腺癌的高发病率。研究资料显示,非那雄胺组男性中有6.4%罹患浸润性前列腺癌,而对照组只有5.1%。更严重前列腺癌发生率的差异虽然较小,但看上去却是客观存在的事实。浸润性前列腺癌发生率的增加可能是一种误导。例如,有可能非那雄胺只是改变了前列腺中癌细胞的结构,使其只是看上去更差了。无论是哪一种可能,这项研究都需要更进一步地继续下去,以评估该药对前列腺癌高危男性的作用。

另外,在前列腺癌预防试验中,对包括性功能评分在内的副作用进行了全面的调查。实际上,用非那雄胺治疗的男性患者与安慰剂组进行比较,其性功能评分显著降低。然而,个体内的总评分的变化,比总分的降低还要更大一些。不太像是非那雄胺对所研究人群引起的明显的临床副作用。这与其他长期参与非那雄胺试验的具有下尿路症状的良性前列腺增生男性的众多资料有关。而且,这个证据也与泌尿学医生所认为5α-还原酶抑制剂可疑的副作用进行了对照。

使用5α-还原酶抑制剂所产生的不良反应,对患者总体生活质量的影响到底如何?根据现阶段的研究结果,尚不能明确回答。因为,以前的这些研究在设计时有一定的疏忽,并没有采用可以对总体或一般生活质量进行评估的相关指标,仅选入前面所述的一些指标。期待以后的研究会有更加全面的关于生活质量方面的指标。

小结

5α-还原酶抑制剂对于预防前列腺癌的有益作用也许尚存疑问,然而,它不可能会有与之相反的作用。首先,有一项针对一些低恶性癌症自然进程的医学试验证明,5α-还原酶抑制剂起码已有了预防效果。到目前为止,估计非那雄胺对于高度恶性癌症的预防作用不明显。1型5α-还原酶抑制剂是否也具有度他雄胺的有益作用,还有待于研究。对于有关“度他雄胺减少前列腺癌事件试验(REDUCE)”结果将带着人们的期待在不远的将来公布于众。

到目前为止,非那雄胺对前列腺体积减少和降低PSA水平的长期效果已具有实际价值,对长期用5α-还原酶抑制剂治疗具有下尿路症状的良性前列腺增生患者,也可能具有改善症状的作用。

对于前列腺癌预防试验,长期非那雄胺治疗促进前列腺癌特异抗原PSA对所有和高度恶性癌检测的敏感性的知识已被知晓。改善了直肠指检对检测前列腺癌的敏感性,而且改善了高度恶性前列腺癌的分级。另外,增加了高度怀疑患有前列腺癌长期用非那雄胺治疗的患者的PSA水平。假如有关前列腺体积的分析是正确的话,原始报告降低患前列腺癌风险的效果应由25%增加到50%。排除诊断前列腺癌的PSA的阈值,并非如同前列腺癌的预防试验中所认为的是癌症的25%,而具有临床意义的是PSA水平低于4 ng/ml。当男性关心前列腺癌的问题并寻求得到医学指导时,5α-还原酶抑制剂,尤其是非那雄胺(1级证据)应该在临床实际中得到应用。

在由美国主导的国立卫生研究院(NIH)的前列腺癌预防试验中,有18 000名男性接受了5 mg/d的非那雄胺或者安慰剂长达7年的研究。前列腺癌的检出率在非那雄胺组有18.4%,而在安慰剂组为24.4%,在前列腺癌参数中,计有6%的恢复正常,或者有24.8%的相对减轻(95%置信区间,18.6%~30.6%,P<0.001)。这些癌症后经前列腺活检病理学切片分析得出的特征提示,对用非那雄胺治疗的男性与用安慰剂组的相比较,非那雄胺有很少、很小的诱发肿瘤的作用。

大量的回顾性分析显示,在非那雄胺治疗组中意外发现高度恶性肿瘤有6.4%的增加的可能原因在于非那雄胺使前列腺体积减小。

欧洲泌尿外科协会认为推荐非那雄胺作为预防男性前列腺癌的药物是有风险的。男性对前列腺癌的预防非常关注,特别是具有患前列腺癌方面的风险(例如有前列腺癌的家族史)的男性。另一个5α-还原酶抑制剂——度他雄胺,是否具有预防癌症的作用,目前还在研究之中。(李苏华)

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