度他雄胺对前列腺癌的预防作用

2型5α-还原酶是正常的前列腺组织以及良性前列腺增生组织中所表达的主要的同工酶。在前列腺癌标本中,1型5α-还原酶表达增加而2型5α-还原酶下降。在许多有5α-还原酶表达的前列腺癌细胞系中,只有1型同工酶的表达。这说明1型5α-还原酶对前列腺癌细胞中双氢睾丸酮的产生有明显的作用。1型5α-还原酶的抑制剂对预防前列腺癌应该有较大的潜力。双氢睾酮不仅对前列腺增生症有作用,而且对前列腺癌的发生也有重要的影响。虽然2型5α-还原酶是前列腺中主要的酶,但1型5α-还原酶的表达也已被证明,而且1型5α-还原酶可以调节前列腺癌。如果度他雄胺抑制了前列腺内双氢睾酮的形成达到类似血清的水平,那么它对前列腺癌就可以起到预防和治疗的作用。

正如以上所述,在预防前列腺癌中,度他雄胺被认为在某些条件下所提供的好处可能超过非那雄胺。这是因为,非那雄胺是2型5α-还原酶的拮抗剂,它在临床应用的剂量时只能抑制2型5α-还原酶。而度他雄胺是一种新的5α-还原酶的双重抑制剂,它既能抑制1型5α-还原酶,也能抑制2型5α-还原酶。有资料显示它比非那雄胺具有更强的降低双氢睾酮浓度的作用(94.7%对70.8%)。度他雄胺对1型5α-还原酶的抑制作用达到了非那雄胺的60倍。服用度他雄胺27个月之后,前列腺癌的发病率比安慰剂组降低了50%(1.2%对2.5%)。

与具有下尿路症状的良性前列腺增生进行比较而言,在肿瘤进展过程中1型5α-还原酶的表达增加。大样本的临床试验目前正在进行之中,用度他雄胺与安慰剂对有前列腺癌的风险的男性进行对比。“度他雄胺减少前列腺癌事件试验(REDUCE)”解释这个争议是在方法上与前列腺癌预防试验不同。因为在前列腺癌预防试验中,患前列腺癌风险的男性被列入其中,但是从试验开始进行活检剔出存在的癌症,结果产生了一个大多数免于患肿瘤人群的研究。这个设计的终点更接近类似于真实的预防,如同经常争论的那样,前列腺癌的预防试验中的许多肿瘤病例,在登记之时其实就可能已经在体内存在了,这种观点应该是可信的。在这些病例,非那雄胺并没有发挥预防作用,但可以在相当程度上减慢肿瘤的自然进程。另外,在人群研究中,PSA水平在4~10 ng/ml之间的男性被包括在“度他雄胺减少前列腺癌事件试验(REDUCE)”之中,以增加患前列腺癌的潜在风险。“度他雄胺减少前列腺癌事件试验(REDUCE)”的结果将在不久之后公布于众。直到那时之前,关于度他雄胺在预防前列腺癌中所扮演的角色尚没有正式的结论可以推荐。

5α-还原酶形成的双氢睾酮对前列腺癌的诱导和维持是十分重要的。没有一个先天性2型5α-还原酶缺少的人会得前列腺癌。与此相似的是,5α-还原酶水平低的人中发生前列腺癌的危险性低。此外,5α-还原酶抑制可以引起裸鼠中前列腺癌异种移植物衰退,抑制鼠Dunning R3327前列腺癌的生长。双氢睾酮作为对实体肿瘤生长的一个重要的因素,其必须具有诱导血管生长的能力。尽管如此,5α-还原酶抑制剂是否能促使前列腺癌消退,目前还不清楚。

Andriole等进行了一个随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究。46例临床诊断为T1或T2(Gleason评分≤7)的前列腺癌患者在行根治性前列腺切除术前进行试验。其中37例完成试验。对照组平均年龄为61.3岁,度他雄胺组平均年龄为62.0岁。患者口服度他雄胺10 mg或安慰剂7日,随后给予度他雄胺5 mg/d或安慰剂共6~10周。对切除组织中的前列腺内雄激素(睾酮和双氢睾酮)水平、凋亡指数、微血管密度(MVD)、形态参数及组织病理学特点进行了分析。发现度他雄胺能使血清双氢睾酮与基础值相比降低96.5%(从296.0 pg/ml降至10.3 pg/mL),而对照组没有变化。血清睾酮两组均没有变化。前列腺内双氢睾酮与安慰剂组相比降低97%(分别为177.2 pg/g和6 178.8 pg/g),而前列腺内睾酮增加20倍(从对照组的124.5 pg/g到度他雄胺组的2 502 pg/g)。与此同时,前列腺内睾酮的浓度增加,虽然度他雄胺组中前列腺内总的雄激素浓度与对照组相比仍然低于60%。凋亡指数增加,MVD比对照组减少45%(对照组6.6、度他雄胺组3.6),并使良性上皮细胞的宽度减少18%。

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