非那雄胺对前列腺癌的预防作用研究

在美国的国家卫生研究所(NIH)管理下进行了一项非那雄胺预防前列腺癌(前列腺癌预防试验,即PCPT)作用的试验评估。前列腺癌预防试验对药物在减少前列腺癌风险方面的作用进行了评估。此项试验研究是一项大样本的前列腺癌药物预防的试验性研究,通过一系列筛查和前列腺活检,确定前列腺癌的发病率之中包含着无临床意义的病理期前列腺癌的可能性,其前列腺癌的检出率高于实际发病率。共计有18 000名男性患者参加,按随机方式接受了每日5 mg非那雄胺,或服用安慰剂为期7年的试验。这个试验包括年龄在55岁,或者高于这个年龄的PSA水平≤3 ng/ml的以及直肠指检正常的男性。所有男性进行年度的直肠指检和PSA水平检测的追踪。

如果安慰剂组中有人直肠指检发现异常,或者其PSA水平超过了4 ng/ml,就推荐进行活检。在非那雄胺组中,如果直肠指检异常或者年度检查PSA水平超过了正常值,立即推荐和提醒进行与安慰剂组类似项目的活检。非那雄胺组研究结果显示有增加高级别前列腺癌的危险性,且对性功能存在一定程度的影响。因此,非那雄胺作为前列腺癌的预防药物还有待于更进一步的研究,并应根据临床个体情况权衡使用。

前列腺癌预防试验结果显示,与安慰剂相比,非那雄胺在7年间可使入组对象前列腺癌患病率显著下降。因此表明差别是存在的。Redman等应用数学模型进一步分析了前列腺癌预防试验,结果表明,与安慰剂相比,非那雄胺可使入组对象高级别前列腺癌发生率降低27%,这似乎很矛盾。

对前列腺癌预防试验结果的理解至关重要的是,根据他们所患癌症的检测特征,两组患者应该分别进行。活检仅仅在怀疑患有前列腺癌时才予以进行。例如,PSA水平的升高,或者直肠指检呈阳性,作为进行活检的理由,并将其作为类似于对前列腺活检的典型指征。在试验的最后,对所有男性患者全部进行活检,并提交“研究终结(end-of-study)”的活检,这是一种没有根据活检,以达到对非那雄胺组中必要的PSA调节的潜在倾向的最小化。这个前列腺癌预防试验特殊的特征将在以后对论点引起一些争议和辩论,因为设定在“研究终点”患者所检出的癌症其实在真实的生命之年中,绝不会检测出来。

将所有活检所获取的组织制成切片,至少要对6个活检病灶的切片进行检查。同时采用超声波进行检测,以了解活检患者前列腺的体积大小。前列腺癌的诊断应根据一些严格的要求进行,通常是建立在前列腺癌预防试验中心试验室的病理学专家、以及定点的协作研究组织认可的基础之上的。这些病理学专家被随机地分配到各协作研究组织之中,他们也提供一些与肿瘤相关的指导。

将所有活检组织的切片的有关数据进行整理,对于活检病灶的总数、各个病灶阳性的数量及其所占的百分比、癌的最大直径范围等进行记录。每一个病灶的大小以毫米为单位记录,所有癌病灶内部的直径范围以毫米数进行合计。并将活检组织的切片与肿瘤的范围和侵袭相关的先兆特征确定下来,并且记录归档。用与此相同的方法,对Greason评分≥7,手术边缘阳性,而非器官限制性疾病,两边的肿瘤进行全前列腺切除术的患者,也可获得相应的切片及相似数据。

PSA值在一个中心试验室根据双盲的方法每年一次地进行检测。在参加的患者尚未拿到检查结果的报告之前,非那雄胺治疗组的前列腺特异性抗原值增加了2倍。由于这样一个事实,PSA的值降低超过开始时的50%,与非那雄胺组相比,有更多的安慰剂组的患者按计划完成了因前列腺特异性抗原值增加而引起的活检。为了调节这个意外的影响,研究协会最终决定,对于非那雄胺治疗组的男性患者,将其前列腺特异性抗原的增加因素加大2~2.3倍。令人不能完全理解的是,PSA诊断的准确性也受到影响了,例如敏感性和特异性,前列腺癌预防试验中有一些部分可靠的意外的发现。

在非那雄胺组4 368名男性中查出了803例前列腺癌患者(18.4%),而在安慰剂组的4 692名男性中发现了1 147例前列腺癌患者(24.4%),对前列腺癌研究长达7年之久的评估结果显示患前列腺癌的比例减少了24.8%(95%的可信限为18.6%~30.6%,P<0.000 1)。

与上述结果一致而且意想不到的是,肿瘤的Greason评分7、8、9或者10分的在非那雄胺组中更为常见:757例肿瘤中有280例,即30.7%,占包括最后分析的4 368例肿瘤中的6.4%;而安慰剂组1 068例肿瘤中的有237例,占99.2%,两组相比差异具有显著性意义(P<0.001)。

直到今日,仍还有一些泌尿外科学专家相信,非那雄胺可能诱导高度恶性肿瘤是能更早地结束前列腺癌预防试验的理由。但这种推测是错误的。相反的是,依据前列腺癌预防试验的“资料和安全监测委员会”劝告终止了的前列腺癌预防试验,比预期要早15个月,因为有清楚的证据显示原先设定的终点已经达到。

这个委员会应该已经更仔细分析了这个意外的结果,以达到将其确定为一个研究协议,去取代那些并没有合理解释的初期资料。仅仅只提出这些发现的现象,而不去合理地进行解释,结果造成不合理观点广泛的传播。到后来尽管有新证据,也绝没有积累到一个可观的程度。

美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国泌尿外科学会(AUA)为此建议定期进行PSA筛查,对于PSA≤3.0 ng/ml的无症状男性应用5α-还原酶抑制剂来预防前列腺癌,其前提是让患者充分了解该疗法的利弊得失。此外,正在应用5α-还原酶抑制剂治疗下尿路症状的患者,也应与医师共同讨论是否继续该类药物治疗,以降低前列腺癌发病危险。

男性到底是否应该常规应用5α-还原酶抑制剂来预防前列腺癌呢?这一问题其实很大,它包含着更多的问题在其中,比如,5α-还原酶抑制剂对前列腺癌发病率、前列腺癌死亡率和总死亡率的影响程度如何?5α-还原酶抑制剂对前列腺癌的发生、不同组织学分级、分期是否有不同的影响?5α-还原酶抑制剂对生活质量到底有多大影响?5α-还原酶抑制剂应用多久较为适宜?有不少的循证医学证据可以回答这些问题。

美国临床肿瘤学会和美国泌尿外科学会指出的最主要循证医学证据来源于一项纳入15项随机对照研究的系统评价和荟萃分析结果。研究显示,5α-还原酶抑制剂使前列腺癌期间患病率降低了26%(相对危险度(RR)=0.74),绝对危险降低了约1.4%,看来是有预防效果的。

非那雄胺组的高级别前列腺癌发病率较高。非那雄胺组Gleason评分为7~10的肿瘤占37%(280/757),高于安慰剂组的22.2%(237/1 068)。那么,高级别前列腺癌发病率的增高是否与预防性应用非那雄胺相关?其实上述结果只是一种假象,因为非那雄胺可使前列腺体积缩小,使得高级别癌症更易被检出。一些专家也对上述忧虑给予了否定,其理由是,无论什么药物,它都不可能在一边增加高级别肿瘤的同时也降低其低级别肿瘤的发病率。

5α-还原酶抑制剂对生活质量的影响有多大?目前仍难以回答。迄今为止,仍没有临床研究对相关患者的生活质量进行客观评估,大多仅限于对尿道症状、性功能及内分泌功能等方面进行评估。5α-还原酶抑制剂可以降低急性尿潴留的发生率,从5.6%降低至3.3%,(绝对危险差异为2.3%),并降低手术干预率,(从3.3%降低至1.7%,绝对危险差异为1.6%),以基线PSA>4 ng/ml的患者获益最多。实际上,所有相关研究资料都显示,使用5α-还原酶抑制剂增加了不良反应发生率,勃起功能障碍和男性乳房发育发生率增加了2%~4%,同时还会出现射精量减少以及性欲下降。但总体说来不良反应发生率还是较低的。

值得注意的是,大量的前列腺癌预防试验回顾性分析结果已经得出。这个被称之为“Gleason变化”的观察,主要探索这个观察怎样解释三种潜在机制,即分段倾向、通过双氢睾酮减少引起的肿瘤效应(例如低睾酮理论)与选择倾向(由非那雄胺所诱导的前列腺体积减小)。

分段倾向

是基于这样一个事实,就是前列腺组织因雄激素去势而发生了显著改变。因而猜测是非那雄胺诱导的双氢睾酮减少引起的相似变化。分段倾向通过观察Gleason评分>7分的所有活检结果,由一流的前列腺病理学家协会进行,这些专家仍是双盲进入研究组的。这些病理学家被研究组指派去观察预期的非那雄胺诱导的组织改变。令人吃惊的是,这些病理学家并不能根据患者是用非那雄胺治疗、还是用安慰剂来正确区别活检组织的切片结果。另外,新分的格里森模式两组之间没有显著变化。使得这个分段倾向的理论造成了格里森变化显得并不那么可靠。

肿瘤效应假说

通过分析肿瘤的各种标记物,肿瘤效应的假说也被确定,例如活检病灶阳性的百分率,最大肿瘤各病灶的直径长度(以毫米为单位),肿瘤所有的病灶两边的直径长度(以毫米为单位),肿瘤范围,或周围神经侵犯情况。所有这些标记要么两组之间相似,或者与安慰剂组进行比较非那雄胺组的结果更好。另外,所有能用上的前列腺根治性切除术的标本都进行了分析。在非那雄胺治疗组与安慰剂组进行对比时,对活检组织的切片方法而言,肿瘤的标记物会更有用,或者相似,但绝不会更糟。所有这些观察结果均已经公开发表,并且总体来说强有力地支持了非那雄胺并未诱导高度恶性的前列腺癌方面的证据。

选择倾向假说

作为前列腺癌预防试验中变化的原因,从一开始就是最为似是而非的。强烈支持这个理论来自于格里森变化的观察,这个研究仅仅“有目的”地观察了活检组中的一些个体,但是到了研究的最后,并没有对这个组中的患者按原计划进行活检。这个观察强烈地提示,是人为的协议导致了这个现象。进一步的分析真正地提示,由于非那雄胺组的前列腺体积减小,不仅发现非那雄胺倾向,而且也发现更高度恶性的癌症。怀疑高度恶性的癌症并不受非那雄胺的影响,就像低恶性癌症一样,至于非那雄胺对癌症的缩小影响,发生在Gleason评分<6分的患者组在试验的第一年出现格里森变化,非那雄胺发生体积减少效应之时。

另外,对Gleason变化的事实并没有在“研究的最后”时获得,例如,人工减少活检组,从前列腺根治性切除患者那里所获得的切片也没有显示这种人为的现象。

尽管有广泛的活检证明这样一个事实,以及包括前列腺癌预防试验大于560个前列腺根治性切除标本切片的回顾分析,而且没有证明任何有关非那雄胺对前列腺癌的不良反应,Gleason变化作为传承而来的医疗方案的一个人为现象,绝非完全逆转有关非那雄胺所存在的疑问。自从2003年12月前列腺癌预防试验公开发表以来,仍存在着一个持续进行的争论,即是不是应该将5α-还原酶作为在男性患前列腺癌的风险方面的常规基础用药。

非那雄胺在1992年被批准用于临床时,原本是一种缩小前列腺体积以治疗前列腺增生,低剂量时也可治疗秃顶的类固醇拮抗剂,而后来一些临床研究发现,此药同样具有预防及延缓男性前列腺癌的效果,可以使前列腺癌风险降低25%,因而使之倍受关注。

非那雄胺可缩小前列腺体积,显著降低前列腺癌发病率,改善良性前列腺增生的症状,降低下尿路症状患者急性尿潴留发生率,也降低下尿路症状患者接受手术干预的风险。

正如前列腺癌预防试验所述,非那雄胺预防的肿瘤,绝大部分是通过活检证实属于Gleason评分≤6的。诊断肿瘤的病理学特征提示,与那些用安慰剂治疗的男性患者相比,用非那雄胺治疗的患者较少,而且很少患有侵袭性的肿瘤。在Gleason评分≤6的肿瘤的阳性病灶计数,Gleason评分为7的肿瘤阳性病灶的百分比,和Gleason评分≥8的两边的肿瘤的百分比等几个方面,这种差异具有统计学意义。

有趣的是,前列腺癌预防试验治疗组之间的患者,其前列腺体积方面的差别在Gleason评分≥8的肿瘤患者中最大。因此,专家认为非那雄胺可引起检测高Gleason评分的肿瘤倾向。

近来,有一项相关研究已经完成。研究对象为18 882名年龄在55岁以上的男性。研究开始时,所有研究对象的直肠指诊检查均显示正常,前列腺特异性抗原水平均≤3.0 ng/ml。科学家依照以往统计数据,预期在研究期间,会有60%的研究对象发生前列腺癌,或者发生组织学改变。试验随机将研究对象分成两组,分别给予非那雄胺5 mg/d或者安慰剂治疗,治疗持续7年。最后可分析的患者分别为:非那雄胺组4 368人,安慰剂组4 692人。研究结果显示:在非那雄胺治疗组中,有803人被检查发现患有前列腺癌(占18.4%);而在对照的安慰组,有1 147人被诊断出有前列腺癌(占24.4%)。在7年的治疗期间,前列腺癌的发生率总体较预期下降了24.8%。在非那雄胺治疗组患者中,较常出现性功能方面的副作用;而在安慰治疗组患者中,较常出现泌尿症状方面的副作用。与安慰组患者相比,在非那雄胺治疗组患者中所出现的肿瘤恶化程度较高。科学家目前尚不清楚:这究竟是因为非那雄胺会引发高恶性度前列腺癌,还是因为非那雄胺只能够抑制良性肿瘤,而不能抑制高恶性度前列腺癌。所以,专家特别指出:医生在使用非那雄胺进行治疗时,需要权衡它可能为患者带来的利弊。

最近的分析提示,用爱氏丁的前列腺癌标准,在前列腺癌预防试验中发现62%的肿瘤是有临床显著意义的。在前列腺癌预防试验中,查出的癌症在数量方面到底显著或不显著,仍然存在着许多的疑问,然而,要考虑到取得患者理解的问题。在西半球,诊断前列腺癌的大多数男性都将要求进行治疗,而不是主动监测,或者进行观察等待。因此,以预防低度恶性肿瘤为主导,是有益于前列腺癌预防试验的。在另一方面,也有些资料的结果是反对进行前列腺癌预防试验的。根据这些资料所得出的看法是,检出的肿瘤之中有很多在患者的一生之中都不会表现出来,与用非那雄胺预防前列腺癌相关的健康护理所花费的巨大的医疗费用相比,从中所得到的益处十分有限。

有一份美国斯坦福大学Elliott报告,其结论是这样的:非那雄胺治疗所致前列腺体积缩小、PSA的诊断价值下降,这才是导致前列腺癌预防试验研究中非那雄胺组高级别前列腺癌发病率增高的真正原因。这一所谓增高的风险其实可能是研究偏倚的结果,而非药物本身所致。如果这一说法成立,有关非那雄胺的争议或将画上句号。

Elliott注意到,前列腺癌预防试验中有充分依据而接受活检的患者,在使用非那雄胺治疗之后,高级别癌风险并未增加。对资料进行了分析,结果显示,前列腺癌预防试验结束时非那雄胺组前列腺体积比对照组小。随着前列腺体积增大,PSA的诊断价值逐渐下降:前列腺体积<30 cm3时,PSA≥4 ng/ml的阳性预测值为25%,当体积>50 cm3时降至17.3%。而对于高级别的癌,这种负相关性显得更加突出:前列腺体积<30 cm3时为39%,而>50 cm3时为10.7%。因此Elliott指出,非那雄胺组高分级前列腺癌检出率高实际是研究偏倚的结果,可以消除这方面的顾虑,并按照指南的要求使用非那雄胺进行前列腺癌预防。

对有条件筛查或有组织筛查的男性,可进行周期性监测。用5α-还原酶抑制剂,或者说非那雄胺治疗使前列腺癌的阶段发病率或绝对风险下降,或降低因前列腺增生而导致的尿潴留和手术干预风险,对性功能的影响也逐渐减轻。值得一提的是,前列腺癌预防试验是唯一的一项研究有关5α-还原酶抑制剂(或者说非那雄胺),预防前列腺癌疗效的试验。依据这项研究的结果,相关专家提出了一些看法,即除非以后得到不同的证据,按目前的理解应维持使用非那雄胺7年,以实现前列腺癌的一级预防,也即是说对存在中度患癌风险、但尚未发生侵袭性癌症的相对健康个体实施干预。

同时也必须注意到,根据目前现有的研究资料进行分析,可以看出有关“非那雄胺预防前列腺癌”的研究,仍然只属个别临床研究的阶段,而缺乏更大样本的研究去证明这个结果。虽然这一结果符合人们对前列腺癌治疗的期待,即便得到这个结果的临床研究设计得多么科学和严谨,但必须承认,这距离临床进行广泛地推广应用仍然有很长一段距离。

另外,前列腺癌预防试验设计显示出肿瘤影响范围的差异,而且并未显示在肿瘤的病死率方面有差别,这是在所有的预防试验中都将发生的。然而,欧洲泌尿外科学会(EAU)发表了一个总的说明,解释如何处理涉及前列腺癌预防试验的这些资料。在这份意见统一的说明中,非那雄胺被推荐作为预防男性前列腺癌风险的药物。这些人关注前列腺癌,特别那些患此病风险较高的患者,例如,有前列腺癌家族史的患者。但它同时也增加了已确诊为前列腺癌的患者产生浸润性肿瘤的风险。

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