睾酮水平与患前列腺癌的风险关系

男性最主要的雄激素是睾酮和双氢睾酮(DHT),睾酮在5α-还原酶作用下转变为生理活性更强的双氢睾酮,后者能促使前列腺增大,引起良性前列腺增生,甚至诱发前列腺癌,此即所谓的“DHT学说”,而且这一学说在过去相当流行。如果相信高睾酮水平与增加患前列腺癌风险有关,那么按照这个学说进行反推,低睾酮水平也应减少患前列腺癌的风险才算合理。然而,令人惊奇的是,一些研究的结果并非如此。有证据显示,睾酮缺乏反而可能与增加患前列腺癌的风险相关。Gleason评分高的,就会有更差的生存状态以及更低的存活率。有一项345名、睾酮水平≤4 ng/ml的低性腺激素男性患者参与的研究,基于活检的结果显示,总睾酮水平最低的一组与睾酮水平最高的一组相比,前者患前列腺癌风险高,超过了后者的2倍,概率增加了2.15(95%置信区间,1.01~4.55)。

此外,一项回顾性图表观察分析了前列腺完全切除的326名男性,结果显示,术前的低睾酮水平与病理学的进展状态有一定的相关。而且,一项对117名前列腺癌患者的研究结果也发现,高Gleason评分与低睾酮水平具有相关性。前列腺癌和低睾酮水平的男性患者,同时也患有更多的合并症。这些发现提示,低睾酮水平可能会引起更具有侵犯性的疾病,而且成为肿瘤学的研究中一个新的、令人感兴趣的领域。

讨论上述观点,看起来似乎有些相互矛盾:降低睾酮水平,(例如应用雄激素去势疗法)引起前列腺癌的退化,但是增高睾酮水平(例如用睾酮替代疗法)却并未见引起前列腺癌的生长。要理解这一问题,就必须了解前列腺雄激素受体的饱和模式的概念。

前列腺雄激素受体的饱和模式的提出是基于下面的一些研究,它们对这种相互矛盾的观点提供了一些较为合理的解释。Marks等人在不久前进行了这项长达6个月的双盲研究,40例低性激素水平的患者被随机分为注射睾酮组和安慰剂组,每2周注射一次。在治疗前和治疗6个月后检测前列腺内PSA水平和双氢睾酮水平。虽然血清中两种激素水平在治疗中有明显的增加,但前列腺内的PSA和DHT的浓度并无显著增加。治疗6个月之后其前列腺内的PSA和DHT的浓度与安慰剂组相比也无差别。而且,这种无变化的现象被解释为是治疗后与雄激素相关的基因、或者与前列腺增生相关基因的表达有关。这些结果提示,低性激素水平的患者血清中DHT水平的变化并非反映了前列腺本身的实际状态,而且并没有出现前列腺组织里生理学方面的改变。

这项研究最近为Morgentaler以饱和模式为目标的试验提供了科学的证据。这种模式提出了前列腺雄激素受体饱和的概念,这种受体被认为是与睾酮相关的,睾酮对前列腺的生长有一个基本的效应。然而如果参考所有的资料,便会发现睾酮水平较高的患者趋向于恶性的结果。

与这种模式相关的研究工作都是基于近30年之前Folwer和Whitmore的研究。他们荟萃分析了患前列腺癌的患者,即在之前进行了部分抗雄激素治疗而且其前列腺癌已经广泛进展的患者,证明用睾酮治疗的效果迅速。然而,在那些之前没有进行性激素治疗的患者,其结果却非如此。这样就可以得出如下的结论:“正常的内生性的睾酮水平,对由它引起前列腺肿瘤近乎于最大的刺激的相关反应可能对患者是有益的。”这种概念被Marks等人的研究所支持,并且描述了前列腺雄激素受体饱和模式的概念。传统观点认为较高的睾酮浓度会增加前列腺癌的生长率,然而实际上观察到给予低浓度睾酮引起前列腺癌增长到一定的程度即饱和,或在超过或接近去势范围时,影响就变得微乎其微了。这就是所谓血清睾酮水平与前列腺癌的相关关系的饱和模式

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