乳腺癌病因:内源性与外源性雌激素的影响

内源性雌激素

雌激素和孕激素水平是乳腺细胞生长繁殖的基础。乳腺癌危险度随着卵巢活动周期数量的累积而增高,月经周期、初潮年龄和停经年龄与乳腺癌发病危险有关。11岁或更小年龄初潮的女性比14岁或更大年龄初潮的女性乳腺癌危险度增高20%。月经来潮每推迟1年,乳腺癌危险度下降约15%。绝经晚的女性其乳腺癌危险度更高,停经每推迟1年,乳腺癌危险度增高3%。

内源性雌激素对乳腺癌发生风险的作用还表现在妇女生育对乳腺癌产生的影响。早期首次全产程生育可降低乳腺癌危险度。生育会短时升高乳腺癌的危险度,但会降低长期发生乳腺癌的危险,尤其是年轻女性。有一项研究指出,初产年龄小于20岁的女性发生乳腺癌的风险是初产年龄晚于35岁女性的一半。在30个国家开展的47项流行病学研究证实哺乳可降低乳腺癌发生的风险,每哺乳1年可以降低4.3%的乳腺癌发病风险。

一些研究显示乳腺癌患者的雌激素和雄激素水平高于正常女性。大量的回顾性流行病学调查与病例-对照研究提供的结论并不一致,卵巢激素可能是乳腺癌的病因因素,也可能激素水平升高是由于患了乳腺癌导致的。近10年来,分别在美国、英国、意大利和日本开展的9项大型前瞻性研究的结果显示,卵巢激素水平升高先于乳腺癌的发生,与雌二醇水平最低组(0%~20%)相比,最高组(80%~100%)的相对危险度为2.0;绝经后的妇女,特别是ER、PR阳性者,血液中雌二醇浓度与乳腺癌危险度直接相关。也有研究发现睾丸素和其他雄性激素可能升高乳腺癌危险度。

卵巢分泌的激素在乳腺癌发生中的作用已经在人为干预卵巢激素水平的研究中得到证实。卵巢切除后女性乳腺癌发生的风险减少75%,尤其是年轻、体重轻和未生育的女性风险降低更多。切除一侧卵巢的女性,其乳腺癌发生的风险降低程度略低于双侧卵巢切除者。人工停经的作用与自然停经类似,甚至更具有保护作用。美国和意大利的研究提示与卵巢功能相关的诸多生理因素包括月经周期和生育史,可以解释人群水平中50%的乳腺癌发病病因。

生育因素与基因之间存在着交互作用,从而增加发生乳腺癌的风险。

外源性雌激素

口服避孕药(oral contraceptive, OC)是自20世纪60年代以来被广泛应用的外源性雌激素。OC对于乳腺癌危险度影响的研究结果不太一致,比较肯定的是长期使用者的乳腺癌危险稍有上升。对54项研究的meta分析显示,正在使用者的RR=1.24(95% CI=1.15~1.33),与从不使用者相比,正在使用或最近使用过OC的妇女,乳腺癌危险度上升15%~25%。乳腺癌患病危险随着停药时间的增加逐渐降低,停药10年后降至不服用者的水平,而且与服用期长短无关。避孕药引起的乳腺癌危险度上升与家族史没有关联,也没有观察到乳腺癌危险度与OC的使用频率、使用时限或使用早晚有关。此外,病例-对照研究也没有发现注射或植入性孕酮与乳腺癌危险度升高有关。虽然在年轻妇女中使用十分普遍,但年轻妇女的乳腺癌发病率较低。因此,OC服用时以及之后乳腺癌风险短暂增高并无实际意义。

雌激素-孕酮联合(HT)的激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)与患乳腺癌危险增高有关,HT能提高侵袭性乳腺癌26%的危险。对51项观察性研究资料的meta分析显示,绝经后使用HRT5年及以上女性的乳腺癌RR=1.35(95% CI为1.21~1.49)。著名的女性健康行动(Women's Health Initiative, WHI)项目是一项有16万绝经后妇女参加的研究激素疗法的随机对照试验,因为发现研究对健康的危害超过了益处而被提前中止,原因是浸润性乳腺癌发生显著增加(RR=1.24, 95% CI=1.02~1.5,P<0.000 1),以及冠心病、脑卒中和肺栓塞危险度增加。2010年发表的证据还显示,HT相关的浸润性乳腺癌诊断时期别较晚,且肿瘤偏大,具有相似的分化程度和病理学类型,以及雌激素水平、孕激素水平、HER-2/neu受体表达及淋巴转移率更高等相似的临床表现。在英国的一项为百万女性提供雌、孕激素的前瞻性观察研究中也发现了相似的结果。由HRT所致的乳腺癌风险取决于HRT使用的时间,使用越长风险越高,而停用后风险下降,但停用5年以上仍高于不用者。单纯使用雌激素的HRT对乳腺癌危险的作用因为多项研究之间的一致性差而无法评价。WHI项目7年的跟踪随访结果提示,单纯使用雌激素组与安慰剂组的乳腺癌风险没有差别。

HRT与有家族史的女性乳腺癌危险度之间的关联不一致。一些研究提示,有家族史的女性危险度显著提高,还没有找到可以证实这些因素之间交互作用的证据。一项大型meta分析显示,乳腺癌危险度的增加与HRT使用的关联在有无家族史因素之间区别并不显著。WHI没有报道关于乳腺癌家族史的分层分析,也没有系统评估BRCA-1/2突变的影响。HRT对于BRCA-1或BRCA-2突变携带者乳腺癌危险度影响的研究,只能在双侧卵巢去势术后的人群中开展,短期替代的剂量没有降低卵巢切除术对于乳腺癌危险度的保护作用。为治疗更年期症状而短期使用激素被证实只有很少甚至根本没有增加乳腺癌危险度。

最近的研究结果对OC和HRT引起乳腺癌危险度上升加深了认识,认为绝经状态和暴露时间是重要因素。绝经前使用会使危险性上升,绝经前同时使用OC和HRT者与长期使用HRT者的危险性上升明显;绝经后65岁以上的女性OC或HRT的相对危险度几乎为零。说明绝经后随着时间推移,有害效应逐渐减低。

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