异源性CRH/ACTH分泌综合征的病因与发病机制

Brown等于1928年首次描述1例女性支气管癌患者多毛症和糖尿病症,随后Cushing于1932年报道了过量ACTH所致的临床综合征。此后异源性ACTH综合征(ectopic ACTH syndrome)的文献报道逐年增加。目前统计,文献报道异源性CRH/ACTH分泌综合征约占Cushing综合征总病因的10%~20%。与Cushing病不同的是,异源性CRH/ACTH分泌综合征以男性多见,常突然起病,病情进展迅速,患者多以近端肌病和四肢水肿为主诉就诊,伴高血压和低血钾碱中毒,但多毛则不常见;血ACTH可极度升高,可致严重皮肤色素沉着;恶性肿瘤的其他特点如食欲下降、体重减轻和贫血一般都存在。恶性肿瘤异源性CRH/ACTH分泌综合征,患者一般不会出现典型Cushing综合征的满月脸和向心性肥胖等特征性体征;而恶性程度相对较低、生长相对缓慢的支气管或胸腺类癌患者起病较隐匿,常伴典型Cushing综合征的表现,如满月脸、向心性肥胖、近端肌萎缩/近端肌病和烦渴、多尿等典型症状,此类患者色素沉着和多毛也较常见。异源性CRH/ACTH分泌综合征可发生于任何年龄,以中老年多见,年龄最小者为8岁胸腺类癌。

虽然大多数肿瘤分泌ACTH样物质,但极少数肿瘤能合成和分泌CRH,所以称为异源性CRH/ACTH分泌综合征可能更合适。

异源性CRH/ACTH分泌瘤来源于神经内分泌细胞

异源性CRH/ACTH分泌综合征较常见,引起该综合征的肿瘤主要来源于神经内分泌细胞,如小细胞肺癌(约45%)、胸腺类癌(约15%)、支气管类癌(约10%)、胰岛细胞癌(约10%)、其他类癌肿瘤(约5%)、嗜铬细胞瘤(2%)和卵巢腺癌(1%);还有其他少见原因,如鼻咽癌、宫颈小细胞癌和硬脊膜脂肪瘤(spinal epidural lipomatosis)等。

仅分泌CRH而不分泌ACTH(异源性CRH分泌瘤)的肿瘤极为罕见,其临床表现与一般的异位ACTH综合征相似。垂体影像正常或可发现ACTH增生与分泌ACTH的肿瘤。大剂量地塞米松不能抑制ACTH的分泌,但对CRH兴奋试验有反应,表现为血ACTH和皮质醇升高,尿游离皮质醇(UFC)排泄增加,应注意与Cushing病相鉴别。异源性CRH分泌综合征可有典型Cushing综合征的表现,如Preeyasombat于1992年报道1例12岁儿童Ewing肉瘤分泌CRH样肽,引起典型Cushing样表现;Tagliabue曾报道1例甲状腺髓样癌分泌CRH引起异源性CRH分泌综合征病例。

实际上,在所有小细胞肺癌和大部分非小细胞性肺癌的肿瘤提取物中均可检测到ACTH样物质活性。原位杂交时至少有1/3小细胞肺癌组织的POMC mRNA呈阳性反应,而临床上仅有1%~3%的小细胞肺癌患者表现出ACTH过量的症状和体征,这也是异源性激素分泌远较异源性激素分泌综合征多见的原因之一。分泌ACTH的肿瘤患者可通过几种机制保护机体免受过量激素影响而不产生症状。如恶性肿瘤所含POMC的mRNA和多肽较垂体瘤时量更少,故不足以产生过量的ACTH;神经内分泌腺的肿瘤较垂体ACTH细胞活性低,故有效生成POMC和分泌多肽物质能力较低;POMC分解不完全,生成的ACTH片段不完整,生物活性低,即使有的肿瘤合成了大量的ACTH,也被降解为CLIP,不产生ACTH过量的表现。

癌基因激活促进ACTH合成

垂体ACTH细胞的POMC经过蛋白酶的作用转化为ACTH,但在垂体外组织中,POMC基因的启动子被甲基化或被沉默,只能检测到少量的无功能的短POMC肽,这种小分子肽的表达由作用微弱的启动子控制,且因为缺乏信号肽而不能进入POMC的政策分泌途径,因而难以进入细胞外液。在小细胞肺癌中,癌基因的激活可以促发POMC基因启动子的去甲基化,被激活的POMC基因启动子促进ACTH生成。

肿瘤释放的ACTH生物活性低下

正常情况下,很多非垂体组织都可检测到POMC mRNA,但通常为800bp的短转录子,转录活性被POMC基因的第3个外显子下游启动子激活,由于转录子不包含指导POMC进入分泌通路的信号肽序列,因此非垂体性POMC基因转录不会合成具有生物活性的POMC产物。而分泌POMC的非垂体性肿瘤的POMC mRNA可达1150bp,与垂体的POMC表达相似;此外,很多非垂体性肿瘤也含由大量静止垂体细胞上游启动子所启动的1350bp的转录子。垂体、正常非垂体组织和非垂体性肿瘤各自POMC转录启动子间的差别为研究肿瘤POMC基因表达机制提供了线索。小细胞未分化肺癌中的神经内分泌细胞比例增加,但目前尚不清楚是由哪种启动子引起POMC转录。

非垂体性肿瘤合成POMC的过程通常不完整,释放入血的POMC片段的生物活性低,所产生的ACTH较正常ACTH大。1971年,Yalow等首次将其称为异源性ACTH肿瘤患者血中的“大ACTH”(big ACTH)。用RIA法可测得大ACTH,两点法IRMA却无法测到。异源性ACTH综合征患者的血ACTH前体/ACTH比值高达58∶1,而ACTH依赖性Cushing病患者为5∶1。

非垂体性肿瘤所合成的POMC也生成ACTH的小分子肽片段(下图)。腺垂体的ACTH细胞合成POMC的主要降解产物有6种:氨基末端肽、连接肽、ACTH、β-LPH、γ-LPH 和β-内啡肽;主要由于POMC的6个二盐基位点中的4个被激素原转化酶PC1/PC3分解所致。正常情况下,PC2转化酶仅存在于垂体中叶而不是腺垂体细胞中。由于PC2转化酶的作用,啮齿类动物的垂体中还存在CLIP和β-MSH5-22,在非垂体性肿瘤提取物中也可检测到这两种中间多肽,表明肿瘤中亦有PC2转化酶。肿瘤中这两种中间多肽分泌量不大,不能作为有效的血清肿瘤标志物,但异源性ACTH综合征血清LPH/ACTH比值较Cushing病时高,也反映了非垂体性肿瘤中的PC2转化酶活性是增加的。

 POMC及降解产物的示意图

POMC及降解产物的示意图

注:POMC:阿片促黑素皮质素原;ACTH:促肾上腺皮质素;NT:氨末端肽;JP:连接肽;β-LPH:β-促脂激素;α-MSH:α黑素细胞刺激素;γ3-MSH:γ3黑素细胞刺激素;γ1-MSH:γ1-黑素细胞刺激素;CLIP:促肾上腺皮质素样中叶肽;γ-LPH:γ-促脂激素;β-MSH:β-黑素细胞刺激素;β-END:β-内啡肽。

:仅见于非垂体性肿瘤的POMC的降解片段

:仅见于垂体中叶来源的POMC的降解片段

:见于正常垂体组织来源POMC的降解片段/裂解片段

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