肿瘤异源性激素及其发病机制和临床表现

关于异源性激素

1928年,Brown等首次报道1例女性支气管癌患者出现糖尿病和多毛症。目前已有不少的异源性激素分泌综合征(ectopic hormone secretion syndrome)的病例报道。最常见的有恶性肿瘤所致的激素相关性高钙血症、肿瘤相关性低血糖症、肿瘤相关性低磷血症、不适当AVP分泌综合征(SIAVP)和异源性CRH/ACTH分泌综合征5种。

在一般情况下,内分泌组织起源的肿瘤所分泌的激素应与相应内分泌组织正常分泌的激素相同。如果肿瘤分泌的激素与相应内分泌组织分泌的正常激素不同或非内分泌肿瘤(如肺癌和肝癌等)分泌的激素称为异源激素(ectopic hormone),这种现象称为异源激素分泌(ectopic hormone secretion),引起临床表现者称为异源性激素分泌综合征或称为异位激素分泌综合征。20世纪80年代以来,异源性激素分泌综合征的概念的侧重点有些变化;目前认为,异源性激素分泌综合征是指起源于非内分泌组织的肿瘤(多为恶性)分泌一种或多种激素或激素类似物而引起相应激素过多的综合征。另外,起源于内分泌组织的肿瘤,除正常分泌的激素外,还合成和释放其他激素并引起相应临床表现者,也称为异源性激素分泌综合征。文献报道的异源性激素分泌综合征以前者(非内分泌肿瘤)占多数。

在临床上,认识异源性激素的意义在于:①异源激素产生临床症状,有助于较早诊断肿瘤;②异源激素可引起严重的并发症,如低血糖症和高钙危象等;③异源激素表现出的临床症状(如异源性CRH/ACTH分泌综合征引起的高皮质醇血症、SIAVP引起的低钠血症和恶性肿瘤引起的高钙血症)易被误诊为感染和肿瘤颅内转移等,导致治疗错误;④异源激素本身可作为肿瘤定位、观察疗效和监测肿瘤复发的重要指标;⑤异源性激素的发现有利于发现新的激素,或将其细胞用于肿瘤病因的体外研究。

人们观察到,肿瘤分泌异源激素的现象并不少见,但导致异源激素分泌综合征者不多,可能与以下几个因素有关:①分泌的激素量少,不足以引起临床表现;②有些肿瘤分泌的激素仅有免疫活性而无生物活性或生物活性很低,或仅分泌激素原,所以无临床激素过量的表现;③有些肿瘤主要分泌无活性或低生物活性的激素片段,如人绒毛膜促性腺激素(hCG)的α或β亚基等,不引起临床症状。

目前,肿瘤产生异源激素的机制尚不清楚,主要有两种假说。此外,还有癌基因学说和细胞分化障碍学说等。

APUD肿瘤合成和分泌异源性激素

APUD细胞属于神经内分泌细胞,起源于外胚层神经嵴。有的APUD细胞形成内分泌腺体,如腺垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、胸腺和终鳃腺(人类为C细胞),及位于下丘脑的分泌AVP细胞和缩宫素细胞等;另有一部分散布在消化道黏膜,成为分泌消化道激素的细胞或细胞群;还有一些则分布于胚胎期原肠的衍生器官中,如支气管、肝脏、胰腺、胆道系统、肾脏及膀胱等泌尿生殖系统。此外,在肾上腺髓质、交感神经节及化学感受器等处也可见到此类APUD细胞。APUD细胞具有多潜能多分化特征和分泌多种多肽激素的潜能。正常情况下,上述含APUD细胞的组织不分泌激素,一旦发生肿瘤就可异源合成和分泌各种激素(被称为“返祖”现象,atavism phenomenon);当具有生物活性的异源激素达到一定分泌量时,可引起相应的激素过量表现,出现异源性激素分泌综合征。文献报道的常见异源激素分泌主要来源于支气管、肺、胰腺、胸腺和胃肠道等器官的肿瘤。

临床上见到的肺腺癌和大细胞肺癌等不是APUD细胞肿瘤,但往往也分泌ACTH、MSH及降钙素等,其他非APUD系统组织也能产生PTH和hCG等激素,这些都无法用APUD细胞合成和分泌激素来解释。正常情况下,上述器官的APUD细胞并不分泌激素,而发生肿瘤后就能大量合成与分泌激素,这种“返祖”现象的起因还有待进一步研究。

抑癌基因失活导致肿瘤细胞激素合成功能复活

人类基因组由3×109个碱基对组成,编码约10万个基因。正常情况下,仅有约15%的基因表现出转录活性,另85%的基因处于抑制状态(非活化状态),从而导致细胞的形态与功能各异。非内分泌肿瘤细胞在正常状态时,并不表达编码激素的基因;发生肿瘤后,由于某些因素产生基因“去抑制(抑制解除,desinhibition)”作用,导致这些基因的异常表达,发生转录与翻译并合成某些肽类/蛋白质激素。有人认为,所有的肿瘤由于基因抑制解除作用,都有产生激素的能力,只是产生的激素可多可少,有或无生物活性而已。

肿瘤细胞分泌的异源激素具有一定规律

如小细胞未分化肺癌(燕麦细胞癌)和胸腺癌常产生CRH/ACTH,故有人在随机抑制解除观点的基础上,提出了非随机抑制解除学说,认为DNA除能编码mRNA(活化态)和不能编码mRNA(抑制态)两种状态外,还有其他两种类型,一种是较易被某些“效应物(effector)”去抑制的DNA,另一种是只在异常状态时(如细胞发生癌变)才发生去抑制作用。但这些假说都还有待进一步验证。

大部分肽类激素都可由肿瘤异源性合成,且主要由非内分泌肿瘤分泌。糖蛋白激素如LH、FSH和TSH则很少由垂体外组织异源性分泌,但可由异位垂体组织产生。这可能是因为,两个亚基的基因必须同时异源性表达,且同时对亚基进行适当的糖基化并形成完整的具有生物活性的二聚体激素,要同时完成这些步骤所需的酶类很多,合成结构完整的糖蛋白激素比较困难。另外,甲状腺激素和类固醇激素除了能由含相应腺体组织的畸胎瘤产生外,不能由腺体外的肿瘤异源性分泌,这是由于非类固醇起源组织中不含合成甲状腺激素和类固醇激素所需的各种酶系。

一般根据肿瘤形态和组化特征与胚胎发生,分为外胚层异源激素分泌综合征、中胚层异源激素分泌综合征和嗜铬细胞异源激素分泌综合征(下表)。

异源性激素的来源及相应的临床表现

异源性激素的来源及相应的临床表现

注:ACTH:促肾上腺皮质素;MSH:黑色素细胞刺激素;LPH:促脂激素;CLIP:促肾上腺皮质素样中叶肽;AVP(ADH)抗利尿激素;GHRH:生长激素释放激素;PTHrP:甲状腺激素相关蛋白(肽);TNF-α:肿瘤坏死因子-α;1,25-(OH)2D:1,25-双羟维生素D;PGs:前列腺素;PTH:甲状旁腺素;TSH:促甲状腺激素;hCG:人绒毛膜促性腺激素;HPL:人胎盘泌乳素;GH:生长激素;CRH:促肾上腺皮质激素释放激素;ANP:心钠素(心房利钠肽);GRP:胃泌素释放肽;GIP:胃抑肽;motilin:胃动素;IGF-2:胰岛素样生长因子-2;PRL:泌乳素;LH:促黄体生成素;FSH:卵泡刺激素;SS:生长抑素。

来源于外胚层的异源激素分泌瘤

这一类肿瘤起源于APUD细胞,如类癌、甲状腺髓样癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、胆管癌和燕麦细胞癌等。所产生的异源激素有CRH、ACTH、MSH、AVP、降钙素、胃泌素、胰高血糖素、胰泌素、儿茶酚胺及其他生物胺类,如5-羟色胺和组胺等;正常情况下,这些激素由APUD细胞系统产生。

来源于中胚层的异源激素分泌瘤

此类肿瘤细胞不同于第1类肿瘤细胞,细胞内缺乏分泌颗粒。可分为3个亚类:①产生异源性PTH或PTH相关肽(PTH-related peptide,PTHrP)并引起高钙血症,包括肺鳞状细胞癌、肾癌、肝癌和卵巢癌等;②分泌GH和PRL,包括肝癌、肾癌、胃癌和甲状腺髓样癌;③分泌胎盘激素如hCG和HPL,包括肝癌和肺癌。

来源于嗜铬细胞的异源激素分泌瘤

这类肿瘤可分泌儿茶酚胺,包括嗜铬细胞瘤、旁神经节瘤(paraganglioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)及神经节细胞瘤(副神经节瘤,paraganglioma),能合成和分泌第1和第2类肿瘤所分泌的激素。此为异源激素分泌肿瘤的大致分类,可以有很多例外,如APUD细胞瘤中的类癌可产生hCG,而非APUD瘤中的肺癌又可产生ACTH和CRH。

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