据统计,异源性CRH/ACTH分泌综合征占Cushing综合征的10%~20%。其临床特点可归纳为以下几个方面。
显性和隐性异源性CRH/ACTH分泌的表现相差悬殊
临床上,大致可将异源性CRH/ACTH分泌综合征分为显性和隐性两类。
显性异源性CRH/ACTH分泌综合征
引起显性异源性CRH/ACTH分泌综合征的肿瘤恶性程度高,肿瘤生长快,体积大,病情进展迅速,各种影像学检查时容易发现肿瘤,分泌的CRH/ACTH量多,双侧肾上腺明显增生,血皮质醇升高。由于病情进展快,通常无典型Cushing综合征表现;但过量皮质醇的盐皮质激素样作用所致的低血钾、碱中毒、高血压及糖耐量异常、水肿、肌无力和肌萎缩等症状往往很严重。有人认为低血钾与11β-羟类固醇脱氢酶作用缺乏或受抑制有关,此酶作用缺乏或减低使皮质醇无法转化为可的松,而发挥盐皮质激素样作用。
隐性异源性CRH/ACTH分泌综合征
隐性者的恶性程度相对较低,肿瘤生长慢、体积小、肿瘤直接对机体造成的危害不大,常规影像学检查难以发现;此类肿瘤的自然病程长,有足够的时间表现出典型Cushing综合征样表现,甚至出现骨坏死(osteonecrosis)表现。有报道异源性CRH/ACTH分泌所致Cushing综合征患者经随访12年后才经影像学检查发现肺部类癌病灶。隐性肿瘤所致异源性CRH/ACTH分泌综合征更要注意与Cushing病鉴别。
皮肤色素沉着是异源性CRH/ACTH分泌的重要特点
显著的皮肤色素沉着较其他原因所致Cushing综合征更常见,非垂体性肿瘤合成与分泌的POMC除了降解成氨基末端肽、连接肽和β-LPH等外,还进一步降解产生大量的γ1-MSH和β-MSH,导致皮肤色素沉着。Cushing综合征的表现可与肿瘤同时出现,但不少异源性CRH/ACTH综合征患者的皮质醇增多表现可早于肿瘤症状数年。当Cushing综合征患者无垂体肿瘤、肾上腺肿瘤或结节样增生时,应警惕异源性CRH/ACTH分泌综合征的可能,尤其是当周期性Cushing综合征患者的垂体形态和血皮质醇正常时要想到此种可能。
严重低钾血症和代谢性碱中毒提示异源性CRH/ ACTH分泌
患者常伴有明显低血钾和高钠性碱中毒,可见于80%~100%的患者,可能与高水平皮质醇的盐皮质激素样作用有关。血常规检查可有血细胞比容及血红蛋白含量升高;白细胞分类时中性粒细胞比例升高。24小时尿UFC、17-OHCS和17-KGS明显升高。血皮质醇和ACTH浓度明显升高且昼夜节律消失:血皮质醇浓度一般为550~5500nmol/ L(20~200μg/dl);血ACTH浓度一般超过20pmol/L(90pg/ml),可高达175pmol/L(800pg/ml)或更高,但有时与Cushing病的ACTH重叠,偶尔也可低至9pmol/L(40pg/ml)。其他POMC降解片段也常升高,如有些异源性CRH-ACTH分泌综合征患者血中可检测到氨末端肽(分子量为22kD,中间POMC降解产物),而绝大多数Cushing病患者血中检测不到;同样,非垂体性肿瘤比垂体肿瘤产生更多18肽β-MSH、CLIP和γ-LPH,提示这些肿瘤翻译后水平的降解作用有障碍。
雄激素前体(DHEA、DHEAS和17-KS)相对皮质醇和17-OHCS的比例升高。通常血醛固酮正常,血浆肾素活性正常或轻度升高。钠潴留和高血压通常由于过量的皮质醇使肾小管的11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)达到饱和状态,因此皮质醇可以结合到Ⅰ型盐皮质激素受体从而发挥潴钠排钾作用;肾脏的11β-HSD同工酶与皮质醇的亲和力也很高,与异源性CRH/ACTH分泌综合征中11β-HSD过饱和状态一致;另外由于可的松、ACTH或其他因素的抑制作用,11β-HSD活性在异源性CRH-ACTH综合征患者中也可降低。
异位CRH分泌引起垂体ACTH瘤和Cushing综合征
临床表现与异位ACTH分泌综合征相同,但具有以下特征:
- 异位CRH分泌综合征少见,目前约有20多例报道;多数肿瘤细胞同时分泌ACTH和CRH;
- 原发性肿瘤为甲状腺髓样癌(33%)、嗜铬细胞瘤(19%)前列腺癌(14%)、小细胞型肺癌(9.5%)和类癌(5%),偶见于蝶鞍迷芽瘤(sellar choristoma)或神经节细胞瘤;
- 有些患者的垂体扩大,甚至可发现肿瘤(ACTH瘤),说明高ACTH血症来源于垂体而非肿瘤;
- 血清CRH升高或居于正常值上限。