异源性分泌CRH/ACTH多见于小细胞未分化肺癌、类癌、胸腺癌、甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤和黑色素瘤等APUD细胞肿瘤，还可见于肺腺癌、鳞状细胞癌和肝癌等非APUD瘤。肿瘤可引起局部压迫症状，如胸腺类癌可引起腔静脉阻塞综合征，侵犯神经引起疼痛。另外还常伴有贫血、恶病质和低热等全身表现。异源性CRH/ACTH分泌综合征的原发肿瘤可分为良性和恶性两类。前者主要见于小细胞肺癌、胸腺类癌、胰岛细胞癌、卵巢腺癌和鼻咽癌等，这些患者的病情多属晚期，而且已有转移，其预后不良。后者少见，常见于硬脊膜脂肪瘤或嗜铬细胞瘤，其临床症状较轻，在切除原发病灶后，异源性CRH/ACTH分泌综合征可消失。
异源性CRH/ACTH分泌综合征的诊断依据应包括病史、症状、体征、实验室及影像学检查结果并排除Cushing病，其诊断依据是：①基础皮质醇升高；②皮质醇分泌依赖CRH/ACTH刺激；③糖皮质激素负反馈作用受抑制。与Cushing病鉴别的要点是：血皮质醇下降后，其ACTH反应降低，即ACTH升高不明显；对CRH或（和）AVP刺激无反应。
确定皮质醇分泌依赖于CRH/ACTH
即血皮质醇基础水平和尿中皮质醇和（或）代谢产物的排泄均增加；但异源性CRH/ACTH分泌综合征患者每日激素分泌量的波动较Cushing病更显著，有些患者甚至呈周期性或间断性分泌，故需反复多次检查。即血ACTH浓度升高，ACTH较Cushing病可能更高。
确定CRH/ACTH分泌具有完全自主性
用大剂量地塞米松不能抑制血皮质醇和UFC以及尿17-OHCS。除非患者的基础皮质醇显著升高，否则应先测午夜皮质醇浓度并行小剂量地塞米松抑制试验，待Cushing综合征诊断确立后再行此试验，以鉴别异源性CRH/ACTH分泌综合征和Cushing病。通常大剂量地塞米松可抑制Cushing病的皮质醇分泌和UFC以及17-OHCS；而异源性CRH/ACTH分泌综合征常不被抑制（少数支气管类癌患者和极个别胸腺类癌患者也可被抑制）。
确定CRH/ACTH分泌瘤来源于非下丘脑-垂体组织
大部分异源性CRH/ACTH分泌肿瘤位于胸腔和腹腔内，约半数在常规胸部X线片或CT扫描时即被发现。支气管类癌肿瘤通常较小，甚至高分辨薄层CT扫描也无法发现，MRI诊断肺部类癌肿瘤较CT更敏感。前纵隔脂肪增生时常易误诊为支气管或胸腺类癌。垂体CT和MRI检查无异常改变。由于高水平ACTH持续刺激肾上腺增生，通常双侧肾上腺呈弥漫性增大，而大结节性增生不常见。
111In-奥曲肽扫描可能发现隐性的体积很小的异源性CRH/ACTH瘤。但是，一般的肿瘤定位及与Cushing病的鉴别均相当困难。此时，应首先做高度怀疑部位（一般为肺部、纵隔和胃肠胰）的CT检查。值得注意的是，当非下丘脑-垂体组织的肿瘤异源性分泌CRH时，且垂体的ACTH细胞被长期刺激，可能形成明显的垂体增生扩大甚至ACTH瘤。因此，否定分泌CRH/ACTH的肿瘤来源于非下丘脑-垂体组织的基本依据不是垂体的影像资料，而是排除非下丘脑-垂体组织肿瘤的可能性，CRH/ACTH分泌的自主性也只能作为参考依据，不能成为诊断条件。因为垂体ACTH瘤亦可对CRH或糖皮质激素无反应。
鉴定肿瘤分泌颗粒和CRH/ACTH浓度
非垂体性肿瘤与其他组织学起源相同的器官和组织之间的区别在于此类肿瘤含ACTH和ACTH前体，可通过免疫组织化学或在肿瘤提取物中测出。电镜检查可发现细胞内分泌性颗粒；支气管类癌中含量相对较多见，而小细胞肺癌含量很少，且其含量与肿瘤中ACTH浓度无明显相关。这类肿瘤常含神经内分泌细胞标志物，如神经元特异性烯醇化酶和癌胚抗原。
排除其他原因所致的CRH/ACTH依赖性Cushing病
美替拉酮试验、CRH或CRH联合AVP试验及ACTH刺激试验对两者的鉴别可有一定帮助。通过静脉插管采中枢和外周血标本偶可帮助肿瘤定位。但大部分肿瘤位于肺部，其静脉血直接回流进入左心房，而无法经各级肺静脉采血来定位。另外，CT或超声引导下支气管或胸腺类癌肿瘤活检获取足够的组织来测定ACTH，可确定ACTH来源。但支气管灌洗液的ACTH浓度测定对定位判断无帮助。
