前列腺癌雄激素治疗对心血管和代谢方面的副作用

性激素在维持肌肉质量,控制脂肪生成中起着重要的作用。现已知睾酮抑制可引起“肌肉减少性肥胖”,综合出现肌肉萎缩和脂肪组织的增加。由于导致肌肉和脂肪量之间的不平衡,肌肉减少性肥胖推动出现代谢综合征(MetS)并且增加心血管疾病的风险,它是全世界男性死亡的主要原因。Khaw等人研究了内源性睾酮浓度与死亡率之间可能存在的潜在关系,在11 606名年龄为40~79岁男性患者中对各种原因死亡率及心血管疾病死亡率开展了嵌套病例对照研究。其中,各种原因死亡例数825例,心血管疾病死亡例数369例,在基线水平上内源性睾酮浓度与死亡率呈负相关。内源性睾酮浓度四分位数的增加值与最低值的死亡优势比[95%置信区间(CI)],分别为0.75(0.55~1.00),0.62(0.45~0.84)和0.59(0.42~0.85)。

最好的心血管疾病的危险增加表型的表现是代谢综合征。传统的代谢综合征的特征包括腹围增加、高血糖水平、高血压、高胆固醇和三酰甘油。代谢综合征包括心血管危险因素集群,已经被记录在预测心血管疾病和2型糖尿病的以人群为基础的研究中。

现在我们认识到,雄激素剥夺治疗迅速诱导代谢综合征的大多数特征。BragaBrasaria等人,已评估了58名男子代谢综合征的现况,包括20名前列腺癌患者予以雄激素剥夺治疗至少12个月的雄激素剥夺治疗组,18名年龄匹配的非转移性前列腺癌患者并且接受局部治疗(非雄激素剥夺治疗组),以及20名年龄匹配的对照组。与非雄激素剥夺治疗组(22%,P<0.01)和对照组(20%,P=0.03)相比较,代谢综合征的发生率在雄激素剥夺治疗组高2倍(55%)。只有腹围和高血糖成分的代谢综合征受到影响。其中所涉及的主要病理机制,是快速诱导周围胰岛素抵抗参与代谢变化。Smith等人,曾对25名既往及目前无证据表明患有基线糖尿病的男性,评估了雄激素剥夺治疗对胰岛素敏感性的影响。胰岛素敏感指数下降了12.9%+7.6%(P=0.02)。通过稳态模型评估的胰岛素敏感性下降12.8%+5.9%(P<=0.02)和空腹胰岛素水平增加了25.9%+9.3%(P=0.04),这表明外周胰岛素敏感性快速诱导作用。有趣的是,雄激素剥夺治疗诱导的表型表现与传统的代谢综合征稍有不同。雄激素剥夺治疗确实增加了皮下脂肪量、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇与脂联素水平,但不改变腰围与臀围比、血压、或C-反应蛋白的水平。

事实上,这些代谢的变化增加了心血管事件的风险,包括死亡风险,这个观点较有争议。Keating等人开展了一个以观测人群为基础的队列研究,其中包括了73 196名男性。结论显示雄激素剥夺治疗组与对照组相比,增加了以下患病风险:糖尿病44%,冠心病16%,心肌梗死11%,心脏性猝死16%。Saigal等人已通过一组依据基础人口登记确定的22 816名前列腺癌患者得出了类似结论。新诊断前列腺癌患者中接受至少1年雄激素剥夺治疗者,被发现患严重的心血管疾病发病率的风险比类似未接受雄激素剥夺治疗者高20%。这些结果通过前列腺癌泌尿战略研究基金会(CaPSURE)数据库中3 262名癌症患者已证实。共有1 015名患者接受雄激素剥夺治疗,中位数时间为4.1个月。雄激素剥夺治疗方式[调整后的风险比(HR)2.6;95%CI为1.4~4.7;P=0.002]和年龄(调整后的HR为1.07;95%CI为1.02~1.1;P=0.003)在统计上与心血管原因死亡风险显著增加有着明显的关联。在一群65岁及以上年龄接受前列腺癌根治术(RP)治疗的患者中,接受雄激素剥夺治疗者的5年累积心血管病发病死亡率为5.5%(95%CI,1.2%~9.8%),未接受雄激素剥夺治疗者为2.0%(95%CI,1.1%~3.0%)。这些心血管疾病的风险增加出现在6个月内的治疗中,似乎要高于患有局部疾病、晚期疾病及中度至重度合并症者。基于一组1 372名男性患者的三个随机队列分析试验,D'Amico等人发现,65岁及以上的男性接受6个月的雄激素剥夺治疗者与这个年龄组的未接受雄激素剥夺治疗者(P=0.017)以及未满65岁者(P=0.016)相比,更容易出现致命性心肌梗死。如Efstathiou等人所设想,较长时间的雄激素剥夺治疗似乎并没有增加心血管疾病死亡率。在一个大型的随机试验中,男性患者予以短期(4个月)与长期(28个月)的雄激素剥夺治疗辅助治疗和放射治疗(RT),他们评价雄激素剥夺治疗和心血管疾病死亡率之间持续时间的关系。通过5年随访,接受长期和短期辅助雄激素剥夺治疗者的心血管疾病死亡率是相似的(分别为5.9%和4.8%),可以说根据D'Amico以前的意见,4个月的雄激素剥夺治疗可能已经影响心血管疾病的死亡率。同一作者进行了一项美国肿瘤放疗协助组85-31试验,其中945名男性局部晚期前列腺癌患者随机分为RT和终身戈舍瑞林辅助治疗组或单独RT组。其后平均随访8.1年,共有117例心血管疾病相关的死亡病例,但没有明显的雄激素剥夺治疗与心血管疾病死亡率增加有关。9年后,相关病例的心血管疾病死亡率,接受戈舍瑞林辅助治疗组为8.4%,相对于不接受戈舍瑞林辅助治疗组为11.4%。值得注意的是,采用戈舍瑞林雄激素剥夺治疗辅助治疗的中位时间为4.2年,然而64%的RT组患者在接受补救雄激素剥夺治疗的中位数时间间隔为3.0年,这可能引起一些偏倚。

这些数据表明,医生应仔细监测代谢和心血管参数(表14-2)并鼓励患者采取适当的低脂肪饮食和开展规律性的体育锻炼。此外,更具体的建议应该针对患者的家庭医生,让他能适应针对雄激素剥夺治疗患者的管理并能定期监测患者的血压、血脂、血红蛋白和空腹血糖水平等基础值。

表14-2 接受雄激素剥夺治疗患者监督核对表#

启动治疗前
(1)告知患者潮热发生,并提供生活建议,避免过度触发
(2)告知患者及其配偶相关性欲、情绪和认知的变化。鼓励患者保持甚至增加社会活动和联络,最终指导患者协助护理人员
(3)在适当的时候告知患者的家庭医生、心脏病医生和内分泌医生有关雄激素剥夺治疗的开始时机。告知患者在6个月内安排1次与这些专家的随访
(4)提供营养咨询和建议阻力训练。通过转诊患者给物理治疗师及管理一系列专门设计的指导方案使得这项工作得到最佳开展
(5)搜寻骨质流失的风险因素,如果在治疗过程中出现,则直接使用双能X线骨密度仪测量
治疗过程中
(6)除了前列腺特异性抗原(PSA)测定,睾酮的测量和影像资料可用于肿瘤的随访,建议评估体重及腹围(或最好使用阻抗技术测量身体脂肪组织含量)、血压、空腹胆固醇(总量和HDL)、三酰甘油及血糖水平。异常指数的患者则推荐至专家处就诊
(7)建议接受雄激素剥夺治疗的1~2年后进行1次双能X线骨密度仪扫描

(资料来源于Moyad MA,Mottet N等人)

结论

尽管已有60年深入的研究工作,目前仍然有关于雄激素剥夺治疗的毒性和副作用的新信息出现。不幸的是专门针对预防或治疗这些副作用,以帮助接受雄激素剥夺治疗者的方案很少。为了减少副作用的影响,医生首先应采取更积极的态度,尤其是处理有长期预期生存率的年轻患者时。

虽然欧洲泌尿外科学会(EAU)最新更新的指南中,认识到体育锻炼和饮食改变在副作用管理中的作用,但是他们未提供能被泌尿科医生使用的全面实用的信息。采取更加健康的饮食和增加体力活动水平,有助降低雄激素剥夺治疗的副作用。最近证明在一组3 204名心血管病高危危险因素患者的队列研究中,坚持地中海式饮食者,其心血管病患病率降低。此外,定期进行身体运动可能有助于对抗疲劳、肌肉无力,并在一定程度上有助于恢复一个更好的心情。运动训练应针对患者的原有身体活动水平,包括经常性运动,并与钙和维生素D的正确补充有关。Segal等人最近进行了一项研究,在121例前列腺癌放疗患者并且接收或不接受雄激素剥夺治疗者中,观察24周阻力训练或有氧训练护理对疲劳、生活质量、身体健康、身体组成、PSA、睾酮、血红蛋白、血脂水平的影响。这项研究表明,阻力训练(P=0.010)和有氧运动(P=0.004)均能缓解短期疲劳,阻力训练也能产生较长期的改善(P=0.002)。相对于一般的护理,阻力训练可提高生存质量(P=0.015)、有氧适能(P=0.041)、上肢(P<0.001)和下肢(P<0.001)体力以及三酰甘油(P=0.036),同时防止体内脂肪增加(P=0.049)。

未与患者进行深入讨论各类型的激素治疗(包括雄激素剥夺治疗)带来的好处和副作用前,绝不应开始雄激素剥夺治疗。

最后,医生应鼓励患者调整饮食并开始锻炼,特别是阻力训练,努力帮助患者减少治疗的副作用。仔细监测血压、腹围、空腹血脂、血糖水平是必要的。65岁以上的所有男性,应接受补充钙和维生素D以预防骨质疏松。

重要提示

传统认为雄激素剥夺治疗副作用包括潮热、性欲减退、阳萎和认知症状,然而,最近更多关注已提出有关长期发病率由代谢变化(即肌肉减少性肥胖)和骨质流失(即骨质疏松症)所引起,对心血管疾病死亡率的确切影响仍有待确定。

重要的是要认知和前瞻性管理雄激素剥夺治疗短期和长期的副作用。应当建议雄激素剥夺治疗的患者,适当调整生活方式和阻力训练疗法,并接受适当的监督管理。(张奎 曾建钢)

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