雄激素治疗前列腺癌对骨骼系统副作用的预防监测及治疗

由于骨质减少、骨质疏松症及骨折是众所周知的雄激素剥夺治疗的副作用,因此推荐医生在进行雄激素剥夺治疗时应采取适当的措施来尽量减少骨质丢失,并随时对其进行监测。首先应采取的两项措施是安全正确的补充钙及维生素D,并进行规律的体育活动。目前一项系统性研究分析了近64 000例男性及女性,显示摄入钙(1 200 mg/d或更多)或钙与维生素D(800 U/d或更多)能够使50岁及以上男性或女性骨质疏松性骨折的发生率降低12%。推荐措施还包括摄入维生素D3(800~2 000 U/d),以维持25-羟维生素D的血清浓度在30 ng/ml。男性骨质疏松患者的推荐每日钙摄入量为1 200~1 500 mg。体育活动也是预防骨质疏松的一项重要措施,在对照组中体育活动能使骨密度平均每年增加2%~5%。运动干预后老年人群中骨密度的净增加值约为每年1%~3%。坚持体育活动对维持和(或)增加骨量十分有用,同时对于老年人也是安全有效和切实可行的。

医生应该建议患者早期采用双能量X线吸收测定法(DEXA)测定骨密度。脊柱是测定骨量较好的部位,不能测量脊柱时可用髋骨代替。DEXA的解释及骨折风险的评估可根据WHO工作组推荐的方法进行。这种方法最初用于绝经期后的白人妇女,但对于男性同样适用。还有一个更加精确的骨折风险指导可以使用,这就是WHO骨折风险评估表(FRAX)。各学科委员会正试图提供一个骨质疏松症监测与治疗推荐标准(表14-1),这些专家委员会推荐将骨密度作为雄激素剥夺治疗开始前及治疗随访中的一个评估指标。

表14-1 WHO骨密度诊断标准

WHO骨密度诊断标准

注:BMD,骨密度;SD,标准差。

骨质疏松症的药物治疗适用于骨折或T值<2.5的患者。目前,治疗药物一般选择二磷酸盐化合物及其他几种已证明对男性有用的药物。Orwoll等对241例骨质疏松症男性患者采用阿仑磷酸钠(10 mg/d)及安慰剂治疗的效果进行了对比。阿仑磷酸钠能够增加腰椎平均骨密度约7.1%(0.3%)、股骨颈约2.5%(0.4%)、整个身体约2.0%(0.2%)。在所有的测量部位,与安慰剂组相比,阿仑磷酸钠组骨密度的增加值均具有统计学差异(P<0.001)。阿仑磷酸钠组脊柱骨折的发生率较安慰剂组低(0.8%比7.1%,P=0.02)。此项试验未能评估对其他骨折的降低程度。Ringe等在316例男性中进行了一项随机化研究,评估利塞磷酸盐(5 mg/d)与安慰剂相比,其有效性及安全性。所有男性均同时服用维生素D及钙,1年后,利塞磷酸盐组腰椎骨密度增加了4.7%,而对照组增加了1.0%(P<0.001)。与安慰剂组相比,利塞磷酸盐组整个髋骨及股骨颈的骨密度均有明显增加,新的脊柱骨折的发生率下降了60%(P<0.028)。口服二磷酸盐化合物的主要副作用是胃肠道反应,如食管炎、食管糜烂、食管溃疡、胃或十二指肠溃疡,及一些严重的相关并发症。

目前正在对两种静脉用的二磷酸盐化合物进行研究:氨羟二磷酸二钠及如唑来膦酸。Smith等进行了一项随机安慰剂对照研究来评估每12周静脉使用60 mg氨羟二磷酸二钠对雄激素剥夺治疗导致的骨质疏松症的治疗效果。在对照组中,腰椎骨密度下降了3.3%,整个髋骨骨密度下降了1.8%,而使用氨羟二磷酸二钠治疗的患者整个骨骼系统骨密度均无明显下降。Smith等还对106例雄激素剥夺治疗期间M0期前列腺癌患者使用如唑来膦酸的效果进行了评估。每3个月静脉给予如唑来膦酸1次,剂量为4 mg,共1年。如唑来膦酸组腰椎平均骨密度增加5.6%,而安慰剂组则下降了2.2% (P<0.0011)。如唑来膦酸组股骨颈、股骨转子及整个髋骨平均骨密度均增加,而安慰剂组则下降。最近,Michaelson等认为在性腺机能减退的男性患者每年注射4 mg的如唑来膦酸将可能足以预防骨质丢失。这种假设已经在一项40名雄激素剥夺治疗的M0期前列腺癌患者为期1年的研究中得到证实。在单一注射如唑来膦酸1年后,腰椎及整个髋骨的平均骨密度分别增加了4.0%及0.7%,而安慰剂组则分别下降了3.1%及1.9%。如唑来膦酸的主要副作用包括发热、肌痛、加重肾功能损害及较少出现的颌骨坏死。后者较少发生,似乎更常出现于激素抵抗型患者,这些患者每月接受1次注射以预防骨骼系统相关事件。

目前正在研究新的手段以治疗骨质疏松症。狄诺塞麦是一种高亲和力的核因子受体活化因子(RANK)配基单克隆抗体,可阻断破骨细胞成熟。每年肌注2次狄诺塞麦能够增加骨密度,并且毒性很小。在某些人群对口服阿仑磷酸钠与狄诺塞麦进行了直接的对比,证实核因子受体活化因子配基抑制剂增加骨密度更为明显,骨生化指标下降也更多。Fizazi等证实狄诺塞麦能够有效抑制前列腺癌骨转移患者的骨肿瘤指标。选择性的雌激素受体调节剂,如雷洛昔芬和托瑞米芬,可能成为新的接受雄激素剥夺治疗患者骨质疏松症的治疗方法。Smith等对托瑞米芬与安慰剂对骨密度的影响进行了评估。1 392例50岁以上的接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌患者随机口服托瑞米芬(80 mg/d)与安慰剂进行对比,对基线与第12个月的骨密度增量进行了分析。与安慰剂组相比,托瑞米芬组骨密度有明显的增加:腰椎骨密度增加2.3%(P<0.001),髋骨骨密度增加2.0%(P<0.001),股骨颈骨密度增加1.5%(P=0.009)。目前正在对托瑞米芬对骨折风险的影响进行进一步的试验。(孙双权 曾建钢)

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