雄激素受体的结构和功能

雄激素受体是介导雄激素在靶细胞中发挥作用的关键大分子,是一种配体依赖性的反式调节蛋白,属于核受体超家族成员,在结构上与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和孕酮受体(progesterone receptor,PR)非常相似,主要存在于靶细胞的核内,编码AR的基因位于X染色体的长臂(q11-12),长度为90kb,含有8个外显子和7个内含子。AR的相对分子质量为110 000,由919个氨基酸组成,主要由以下不同的功能域组成:N末端结构域(N terminal domain,NTD)、DNA结合区(DNA binding domain,DBD)、配体结合区(lingand binding domain,LBD)及分隔DBD和LBD的铰链区(hinge region,HR),其中DBD和LBD是高度保守的。

(一)N端的转录调节区

该区可变性大,是AR与转录复合物结合并发挥转录激活功能的部分,其显著特点是具有编码不同的寡聚或多聚氨基酸的三核苷酸重复序列。融合蛋白实验及点突变实验表明,AR分子N端第142~485残基间的序列为NTD的主要活性区域,NTD中共包含3个保守区,即残基1~30、224~258和500~541,其中N端头30个残基与NTD及LBD间的相互作用有关,特别是23F(n)LF27及其侧翼氨基酸对AR的N/C端相互作用起着决定性的作用。

(二)配体结合区

该区位于AR的C端,由AR基因的外显子4~8编码,包含了1个信号转导结构域,能与多种信号分子结合,也称为AF-2,LBD与配体结合后转变为排列紧密的构象,这种由配体诱导的构象转变对AR的N端与C端间的相互作用起重要作用。

(三)DNA结合区

该区富含半胱氨酸,与其他的甾体激素有很高的同源性,其核心的68个氨基酸构成2个锌指结构,每个锌指都由4个半胱氨酸残基和1个锌离子组成,它们帮助DBD识别DNA上的雄激素应答元件(androgen response element,ARE)并与之特异结合,与DNA序列识别相关的568位Gly、569位Ser和572位Val称为P盒残基,它与糖皮质激素受体、盐皮质激素受体(mineralcorticoid receptor,MR)及孕酮受体相应位置上的构成完全一致。以上4种受体都可以识别DNA上相同的序列5-GGA/TACAnnnTGTTCT-3。

(四)铰链区

铰链区中包括了1个两段式的激素依赖性核定位信号(nuclear localization singnal,NLS)(617~633位氨基酸残基),可在AR与雄激素结合后引发入核过程,具有调控受体活化的功能。

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