前列腺癌新雄激素剥夺辅助治疗联合外照射治疗

放射治疗(RT)对前列腺癌细胞具有破坏杀伤作用,适用于不宜采用根治性手术切除的早期前列腺癌和一些需要缩小肿瘤体积、缓解症状的晚期前列腺癌患者。数项随机临床试验已经证实了在局限性晚期或高级别肿瘤采用LHRH激动剂联合放疗的优势。但是,在绝大多数研究中,雄激素剥夺治疗均与放疗联合使用,因此不可能评估在放疗中新辅助治疗所起到的作用。在此,我们将陈述在体外放射治疗(EBRT)中使用雄激素剥夺治疗的适应证。

美国肿瘤放疗协助组随机对照的RTOG85-31试验中,共有977名局部晚期伴淋巴结阳性的患者参与研究,该研究评估了EBRT联合4周雄激素抑制治疗及RT与单独采用RT治疗的长期效果,所有患者中位随访期为7.6年,存活患者中位随访期为11年。分析显示,联合使用LHRH激动剂治疗与EBRT治疗使所有患者的终点均有明显的提高,联合治疗组的10年绝对生存率为49%,而对照组为39%(P=0.002),10年远处转移率两组分别为24%和39%(P<0.002),疾病特异性死亡率为16%和gg04(P=0.005 2)。这一结论支持在淋巴结阳性的患者中使用LHRH激动剂与EBRT联合治疗。

RTOG86-10试验随访数据提示,在RT中使用2个月的新辅助雄激素剥夺治疗能够使所有的终点得到明显提高。该试验共有456名患者纳入研究,所有患者平均随访期为6.7年,存活患者平均随访期为8.6年。在低级别Gleason评分为2~6分的患者,联合雄激素阻断治疗与单独采用雄激素剥夺治疗相比,具有以下改善:局部控制(42%比30%,P=0.016),远处转移率(34%比45%,P=0.04),无病生存率(33%比21%,P=0.001),生化无病生存率(PSA<1.5 ng/ml,24%比10%,P<0.001),疾病特异性死亡率(23%比31%,P=0.05)。但是,在Gleason评分为7~10分的患者局部控制和生存率均没有明显的改善。从10年总体生存估计(43%比34%)与中位生存时间(8.8年比7.3年)来看,雄激素剥夺治疗联合EBRT更为有利,然而这些差异没有统计学意义。在10年疾病特异性死亡率、远处转移、无病生存及生化失败率上则有统计学差异。这些长期研究数据提示,EBRT联合4个月的雄激素剥夺治疗对局部晚期患者的治疗是十分有益的,能够明显提高肿瘤的局部控制,减少肿瘤进展及提高总生存率。

随机RTOG92-02试验评估了1 554名局部晚期前列腺癌患者中联合使用辅助雄激素抑制治疗和ERBT治疗的持续时间问题。在ERBT之前或同时接受2个月联合雄激素阻断治疗,然后随机接受24个月的LHRH治疗,或进一步的治疗。长期雄激素剥夺治疗组与仅接受RT治疗组相比,其结果在以下方面均有明显的进步:5年无病生存率(P<0.001),5年疾病特异性生存率(P=0.006),临床局部进展率(P=0.001)及美国放疗与肿瘤协会定义的生物控制(P<0.001)。但是,总体生存无明显进步。然而,在Gleason评分为8~10分组与单独RT治疗组相比,5年总体生存率(80%比69%,P=0.044)及无病生存率(90%比78%,P=0.006)均有明显提高。

Ⅲ期EORTC22863试验对412名局部晚期前列腺癌(T1-2期,3级或T3-4N0-1M0)患者进行了研究。接受EBRT与LHRH治疗的患者与单独接受EBRT治疗的患者进行对比,时间为3年。在66个月的中位随访期后,联合雄激素阻断治疗组比单独放疗组的结果要好,5年无病生存率、5年疾病特异性生存率及5年总体生存均率有明显的提高(所有的P<0.001)。

关于雄激素剥夺治疗对局限性晚期前列腺癌体外放射治疗患者总体生存率和疾病特异性生存率的影响,国内王春阳等对此进行了Meta分析。纳入病例2 896例,其中联合治疗组1 581例,单独放疗组1 315例。联合治疗组的总生存率(68.4%,1 081/1 581)较单独放疗组(57.8%,760/1 315)有所提高,合并相对危险度(RR)为1.14[95%置信区间(CI)1.07~1.20,P<0.000 01]。疾病特异性生存率在联合治疗组(87.5%,1 383/1 581)与单独治疗组(79.4%,1 044/1 315)差异有统计学意义,合并RR值为1.09(95% CI 1.04~1.15,P<0.000 8)。与单独放疗相比,雄激素阻断联合外照射治疗能够改善局限性晚期前列腺癌患者总生存率和疾病特异性生存率。

D'Amico等的研究指出了合并症情况对判断雄激素剥夺治疗适应证的重要性。该研究中,总共206名局限性前列腺癌患者随机进行单独EBRT治疗或EBRT联合6个月的辅助雄激素剥夺治疗。与EBRT联合雄激素剥夺治疗相比,EBRT单独治疗组总疾病死亡率明显增加[死亡风险比(HR)=1.8,P=0.01]。但是,总疾病死亡率增加的风险似乎仅仅适用于随机进行EBRT的没有或仅有轻微并发症的患者(P<0.001)。在有中或重度合并症的患者,总疾病死亡率无明显差异,提示只有在没有合并症或轻微合并症的患者中联合使用EBRT及雄激素剥夺治疗才能够让患者受益。

总之,基于数项随机对照试验的结果,我们推荐在中度或高风险肿瘤患者进行EBRT治疗的过程中,联合使用至少6个月(最好是2~3年)的辅助雄激素剥夺治疗。

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