早期或延迟使用雄激素剥夺治疗前列腺癌

早期或延迟使用雄激素剥夺治疗的一些争议

到目前为止,尚没有一项研究能够明确证明,及早采取雄激素剥夺治疗拥有显著的生存优势。由于不确定的诊疗建议和激烈的商业支持,导致泌尿科医师与放化疗肿瘤科医师,在前列腺癌晚期治疗的方案上有很大的差异。Shahinian等在6个月中,对61 717位前列腺癌患者的雄激素剥夺治疗的不同处方进行了评估。有趣的是,使用雄激素剥夺治疗的推动原因,泌尿科医生的学术方面因素(例如认证委员会、学术派别等)比肿瘤及患者特征方面的因素更多。非学术性泌尿科医生,更多的是对局限性的前列腺癌患者使用雄激素剥夺治疗,目前还不能确定这样做是否有益处。

(一)赞成早期使用雄激素剥夺治疗的一些依据

(1)早期的动物实验模型表明,在肿瘤发展的早期阶段使用雄激素剥夺治疗更有效。

(2)雄激素的减弱程度与转移性疾病发展程度之间的确切关系尚不明确,然而一些研究表明,小肿瘤比大肿瘤能够取得更好的结局,对未来发生的骨转移数量和位置也有很大影响。

(3)如果对患者及早进行治疗,那么辅助治疗[经尿道前列腺切除术(TURP),JJ管支架]以及可能危及生命的一系列并发症(病理性骨折、脊髓压迫和截瘫)的出现概率就比较少。

(4)前列腺癌的发展过程是痛苦的,患者往往都要经受不适、疲劳和一系列的不健康状态。此外,一些患者则没有机会获得治疗,就将面对死亡。

(二)赞成延迟使用雄激素剥夺治疗的一些依据

(1)由于雄激素剥夺治疗仅能起减缓作用(治标),对一些无症状的患者来说,没有相应的症状需要减缓。推迟使用雄激素剥夺治疗能够避免雄激素的剥夺,从而能够避免相应的副作用产生。而当肿瘤进展症状出现时,各种有效的治疗手段仍旧可以使用。

(2)观察意味着积极监测,而不是忽视病情。病情的快速发展和并发症的发生,能够通过前列腺特异性抗原检查和先进的影像技术及早监测,这样有足够的时间来采取治疗措施,以防止灾难性的并发症发生。通过连续观察,能够获得PSA数据和PSA倍增时间(PSAdt)数据。PSAdt数据被认为是评价进展性肿瘤进展的最重要数据之一。而且先进的影像技术[例如中轴骨的磁共振成像(MRI)]能够帮助确定早期癌转移,并能显示骨病变的发展过程。这样能够早期治疗,从而减少神经系统损害的发生概率。

(3)分化良好的前列腺癌发展缓慢,许多此类患者死于其他原因。也就是说,因患有前列腺癌的死亡人数比直接死于前列腺癌疾病的人数更多。

(4)尽管所有的研究评估显示,及早采取雄激素剥夺治疗能够有效延缓前列腺癌复发,但直到今天没有让人信服的存活优势。

早期或延迟使用雄激素剥夺治疗的时机问题的相关研究

转移性前列腺癌的发病率面临着新的变化。在最近的研究中,绝大多数患者(达到78%)为早期前列腺癌(T1-2M0),而淋巴结阳性(N+)和转移性(M+)患者的发生概率则进一步降低。欧洲一项关于前列腺癌筛选的抽样研究(ERSSPC)的中期报告表明,局限性晚期和转移性(T4/N+/M+)前列腺癌的发生率为2.3%,大部分表现为低级别的肿瘤(也就是90%以上患者的Gleason评分<7)。同样的,在最近的研究中,前列腺癌患者的淋巴结阳性的发病率从20世纪80年代末的20%~40%下降为如今的5%不到。美国加州大学旧金山分校的前列腺癌泌尿战略研究基金会(CaPSURE)数据库最近的一个调查表明,从1992年到2004年采用盆腔淋巴结清扫术结合前列腺癌根治性切除术的男性比例从94%下降至80%,在低、中等和高风险人群中淋巴结阳性率分别为0.87%、2.0%、7.1%。

(一)应用前列腺特异性抗原检查前的研究

自从Charles Huggins开创性地发现去势治疗对前列腺癌细胞的影响开始,在开展前列腺特异性抗原检查前的时期里,即刻雄激素剥夺治疗获得了系统性论述和广泛开展。一般而言,对没有明显症状的患者及早采取治疗措施,能够使他们的生存受益。后来,美国退伍军人管理局泌尿外科研究合作组(VACURG)发表了研究,它总结性地认为,早期采取雄激素剥夺治疗能够延缓病情的进展,但是不能延长患者的生存期。己烯雌酚的过量使用(5 mg/d),导致了心血管疾病死亡率升高,掩盖了它治疗的有效性。VACURG的第二份研究表明,如果即刻治疗中己烯雌酚的使用量为1 mg/d,则能够提高存活率。然而,目前对数据的重新分析表明了区分不同情况的重要性,只有对高级别的肿瘤患者及早采取以上措施才有好处,这证明应根据患者的不同情况而区别采用治疗方式。这个研究的最大缺点是,有相当一部分患者使用安慰剂,或延迟治疗组的患者从未接受过雄激素剥夺治疗。今天看来,这样的做法是不道德的。同样,即使淋巴结阳性但未转移(M0 N+)的前列腺癌患者,采用前列腺癌根治术或采用睾丸去势术的同时结合前列腺癌根治术都被证明是有效的,梅约医学中心的研究证明这与DNA倍体有关。雄激素剥夺治疗对没有二倍体的患者的存活毫无作用。然而,具有二倍体的患者采用雄激素剥夺治疗比那些没有二倍体的肿瘤患者更有效,具有二倍体的特定肿瘤患者,10年后雄激素剥夺治疗的效果才变得明显。

美国医学研究理事会(MRC)开展的一项随机研究,比较了中、晚期前列腺癌患者即刻使用雄激素剥夺治疗(确诊即开始使用)和延期使用雄激素剥夺治疗(根据临床发展使用)的不同效果。结果表明,即刻使用雄激素剥夺治疗能够延缓临床症状的发展,有效减少随着疾病发展而产生的严重并发症的发生。M1和Mx期前列腺癌患者立即使用雄激素剥夺治疗和延期使用雄激素剥夺治疗的死亡率,在统计学意义上并无重大区别。然而,这两个小组中,M0期前列腺癌患者的总体生存率和疾病特异生存率具有统计学意义上的重大差异(P=0.02双侧检验,P<0.001双侧检验)。由于在此前使用雄激素剥夺治疗小组中有几位患者从未接受过雄激素剥夺治疗,因而这个试验结果受人指责,在VACURG的第二个研究中存在着同样的问题和一些关于延期治疗的争议。在一个前瞻性研究中,278名无症状患者接受延期雄激素剥夺治疗,17%死于前列腺癌,未得到雄激素剥夺治疗的益处。此外,由于MRC的研究在常规开展PSA检查前开展,可以认为密切监测PSA和定期随访,能够更早确诊疾病发展以防止重大并发症的发生。

(二)现阶段的研究

最近开展了很多新的研究,遗憾的是,PSA检查仍被认为不能作为确诊依据,也就是说这项技术尚不够成熟到能作为严格的治疗标准。美国东部肿瘤协作组(ECOG)组织了一个具有前瞻性的随机试验,研究中的98名患者因为临床局限性病变(≤T2期)接受过前列腺癌根治术和双侧盆腔淋巴结清扫术,这些患者经组织切片发现有淋巴转移。患者随机分为两组,接受立即雄激素剥夺治疗组(去势或戈舍瑞林,46例患者)和延期根据病情发展接受雄激素剥夺治疗组(52例患者)。这项不断更新的试验,最新报告于2006年出版。随访11.9年后,接受即刻雄激素剥夺治疗的患者组在总体存活率[死亡风险比(HR)=1.84,P=0.04]、前列腺癌特异性生存率(HR=4.09,P=0.000 4)、无进展生存(HR=3.42,P<0.000 1)等方面具有巨大优势。迄今为止,这是随机临床研究中发现的即刻使用雄激素剥夺治疗所得出的最大功效。如预期所料,医学界滥用了这项研究成果,从而能够采用尽早地使用雄激素剥夺治疗。值得注意的是,在这个研究中的患者都是高危患者(例如精囊腺侵犯,手术切缘阳性,Gleason评分8~10),这些患者不能反映绝大多数与PSA相关患者的情况。最近的一系列前列腺癌根治术研究表明,并非所有患者都需要淋巴结阳性清扫术和采取补救化疗措施。

欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)进行30846项目组试验,并和美国肿瘤放疗协助组(RTOG)进行了比较研究。研究对淋巴结转移(PN1~3)且肿瘤初期未接受过治疗的患者比较了不同。共234名患者随机分组而接受即刻雄激素剥夺治疗和延期雄激素剥夺治疗。平均随访13年,这个研究结果还不能明确显示这两个小组在总体存活率和前列腺癌特定存活率上的差别。即刻雄激素剥夺治疗小组的中位生存期为7.6年[95%置信区间(CI),6.3~8.7年],而延期使用雄激素剥夺治疗的中位生存期为6.1年(95%CI,5.7~7.3年),两组之间区别不大(P=0.166)。

最后,EORTC 30891项目试验得出结论,延长雄激素剥夺治疗时间对无症状患者有益,这个试验对那些患有局限性晚期前列腺癌但不适用局部治疗方式的患者,使用即刻雄激素剥夺治疗和延期使用雄激素剥夺治疗进行了比较。在这个研究中,985名不适合放射疗法的患者被随机分组,当疾病症状发生进展时选择接受即刻雄激素剥夺治疗或延期雄激素剥夺治疗。采用即刻雄激素剥夺治疗的患者的总体存活率有所上升(HR=1.25,P<0.1),但有趣的是,这项结果得益于与前列腺癌不相关疾病死亡率的下降。激素非依赖性前列腺癌,即刻雄激素剥夺治疗和延期雄激素剥夺治疗两个小组在随机发生到出现进展的时间上并无明显差异,其前列腺癌特异存活率也相差不大。在这个研究中,延期雄激素剥夺治疗的一般开始时间为患者参加研究后的7年,而延期雄激素剥夺治疗组中26%的患者已未经治疗就死亡了。在进一步分析中,研究者认为PSA>50 ng/ml或者PSAdt<12个月的患者马上采用雄激素剥夺治疗能获得最大功效。对于其他患者,延期使用雄激素剥夺治疗是安全的。至少,这个研究结果指出了哪些患者需要马上采用雄激素剥夺治疗。

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