前列腺癌转移患者内分泌治疗的适应证

雄激素剥夺治疗最早出现在20世纪40年代,主要采用外科手术或药物去势[主要通过黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂],是目前转移性前列腺癌的标准治疗方法。N1期及M1期的前列腺癌患者均可采用内分泌治疗,治疗方式可选择去势治疗、最大限度雄激素阻断治疗及间歇内分泌治疗。

雌激素,尤其是己烯雌酚,已经被用于转移性前列腺癌患者的治疗。美国退伍军人管理局泌尿外科研究合作组(VACURG)的研究证实睾丸切除术和己烯雌酚具有相同的有效性。由于严重副作用的发生率较高,比如血栓栓塞(7%)和血管并发症(5%)等限制了己烯雌酚的常规临床使用。尽管将己烯雌酚的剂量从5 mg减少到了3 mg,甚至1 mg,这些副作用仍然能发生。为了降低心脏毒性,两项大范围随机试验对己烯雌酚胃肠外给药和经皮给药及预防性使用抗凝剂的临床效果进行了评估。这项研究再次证实雄激素剥夺治疗与胃肠外雌激素治疗有相似的效果。由于其心脏毒性的高风险性,不推荐雌激素作为转移性前列腺癌的治疗用药。目前尚无雌激素治疗对患者生活质量及心理影响的相关报道。

在两项同一研究设计的大型前瞻性随机试验中,有1 435例局部晚期和M1期的前列腺癌患者接受了首次比卡鲁胺单一治疗(剂量为150 mg/d)或药物/外科去势治疗,并对两者进行了对比。汇总分析显示,M1期去势患者总体生存期延长,虽然其与比卡鲁胺的差异非常小(仅6周)。进一步的分析显示,进行雄激素剥夺治疗仅能延长开始治疗时高前列腺特异性抗原(PSA)水平(>400 ng/ml)患者的生存期。亚组分析显示,在≤5处骨转移的患者,比卡鲁胺与传统的雄激素剥夺治疗具有相似的有效性。在两项小规模的随机临床试验中,M1期患者接受比卡鲁胺150 mg/d剂量治疗与全雄激素阻断治疗的效果是相同的。但是,这两项研究说服力均有限。

总之,药物或外科去势是M1期患者的治疗选择,雌激素目前不推荐用于M1期患者的治疗。

有症状的转移患者

外科去势或LHRH激动剂等雄激素剥夺治疗用于治疗有症状的转移性前列腺癌患者,可以缓解症状,降低潜在的严重后遗症(如脊髓压迫、病理性骨折及尿路梗阻等)的发生。同时给予非甾体类抗雄激素药(如比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺)或甾体类抗雄激素药(如醋酸环丙孕酮)能够降低雄激素的激增反应,推荐在LHRH激动剂治疗的第一个月同时使用,特别是有骨转移症状的高风险患者。

在外科去势后血清睾丸激素3~12 h将会下降到去势水平,引起雄激素依赖的转移性前列腺癌细胞和前列腺中激素敏感性细胞的凋亡。同时在睾丸切除术后21 d内血清PSA水平也将下降(<10 ng/ml)。相反,在给予LHRH激动剂后,血清睾丸激素会立刻比初始水平上升1.5~2倍。睾丸激素水平将会持续高于基线水平7 d,直到给药后3周才会降到去势水平。绝大部分(>90%)接受雄激素剥夺治疗的患者症状会立刻加重,转移症状平均2.5年后复发。尽管在M1期患者中广泛使用LHRH激动剂,但我们仍然倾向于在症状严重的M1期患者,特别是在有脊髓压迫高风险的患者中采用睾丸切除术。

总之,所有有症状的M1期前列腺癌患者均应立即采用药物或外科手术去势等雄激素剥夺治疗。

无症状的转移患者

对无症状的转移癌患者进行雄激素剥夺治疗可以延缓疾病进展、预防前列腺癌发展中的相关并发症及延长生存期。目前仅有一项大样本的前瞻性随机试验的相关资料,该试验对局部晚期及无症状的M1期患者进行了雄激素剥夺治疗(睾丸切除术/LHRH激动剂),分为立即进行治疗及延期进行治疗两组。这项试验由英国医学研究理事会(MRC)前列腺癌研究组实施,共有934名患者参与,其中500名为M0期,261名为M1期,176名为Mx期,469名患者立即进行了雄激素剥夺治疗,而465名患者随机延迟进行了雄激素剥夺治疗。M1期患者立即进行或延迟进行雄激素剥夺治疗,其总的生存期和前列腺癌特异性生存期相同。但是,立即进行雄激素剥夺治疗比延迟进行治疗其病理性骨折的发生率低(1.5%比2.5%),脊髓压迫及尿路梗阻的发生率均较低(分别为1.0%比3.0%,2.0%比3.2%)。MRC试验有一些缺陷。首先,6%延迟进行雄激素剥夺的患者在治疗开始前就已死于前列腺癌,意味着他们还没有接受雄激素剥夺治疗即已死亡。第二,此项研究中的176名患者并没有进行分期(Mx),另外,接近1/5的患者随机方法不正确,这对试验结果可能会产生重大影响。第三,延迟组中近10%的患者在出现脊髓压迫症状或病理性骨折后才开始进行治疗,紧急进行激素治疗在患者中不应超过10%,特别是在临床试验中。最后,缺乏随访标准可能导致出现有意义的结果,但是这可能背离了严格的临床试验试计。

总之,在无症状的M1期患者,雄激素剥夺治疗能够降低前列腺癌相关性并发症的风险,如病理性骨折、脊髓压迫或尿路梗阻。但是,从目前的研究情况来看,立即进行雄激素剥夺治疗与出现进展后进行雄激素剥夺治疗,两种方法总的生存期并没有明显的差异。

盆腔淋巴结阳性患者

盆腔淋巴结阳性患者立即进行雄激素剥夺治疗能够延长肿瘤无进展生存期及总生存期。两项随机试验研究从组织学上证实了雄激素剥夺治疗对盆腔淋巴结转移的前列腺癌患者的作用。美国东部肿瘤协作组(ECOG)随机对98名行根治性前列腺切除术的患者进行了研究,这些患者有盆腔淋巴结转移,对这些患者通过外科去势或LHRH激动剂治疗后立即或延迟进行雄激素剥夺治疗。平均随访7.1年后,立即进行雄激素剥夺治疗与延迟进行雄激素剥夺治疗相比,前者总生存期具有明显优势(P=0.02)。在最新的报道中,立即治疗组中位总体生存期(13.9年)明显长于延迟治疗组(11.3年)。从这项研究上看,在前列腺癌根治性手术中盆腔淋巴结阳性的患者立即进行雄激素剥夺治疗对患者是有益的。这项研究也具有一定的缺点,如样本数量少,缺少统一的病检,没有标准的淋巴结切除术,在延迟治疗组中病症进展比其他组更加快。这项ECOG研究结果与其他类似研究的结果基本一致。但是,一项欧洲癌症治疗与研究组织(EORTC)的试验比较了pN1-3期患者立即与延迟治疗的效果,这些患者的原发肿瘤没有进行局部治疗。中位随访期为8.7年,两者总体生存期(38.3%比39.5%)与前列腺癌特异性死亡率(76.1%比76.2%)并没有明显不同。

在淋巴结阳性的前列腺癌患者PSA再次增高后,立即进行雄激素剥夺治疗与延迟进行雄激素剥夺治疗的效果有无不同,目前尚未进行相关的随机试验。类似于膀胱癌,有些患者(特别是局限的淋巴结转移患者)可能通过简单的外科手术切除(比如盆腔淋巴结切除术)而治愈。

与骨转移的患者相比,盆腔淋巴结阳性的患者可能具有更长的生存期,而长期进行雄激素剥夺治疗就必须考虑到其副作用问题(比如抑郁、认知下降、骨质疏松/骨折、代谢综合征等)。因此,在治疗前应对患者进行仔细地说明,在治疗过程中予以关注,采取适当的措施进行预防及治疗。目前尚没有随机试验对抗雄激素药在这方面的适应证进行特别的研究。

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