肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)轴的主要功能是调节血压、血容量、水和电解质平衡。近年来发现体内的许多组织(如肾脏、心脏、脑组织、肺组织等)也都存在独立于肾上腺皮质的RAA系统,通过旁分泌机制调节器官功能,并在组织的重建、修复中起着重要作用。肾素是一种蛋白水解酶(43kD),主要来源于肾脏,由入球小动脉上的球旁细胞(JG细胞)合成和分泌。此外,在某些体液和组织液中也存在着少量的肾素前体物质(肾素原,prorenin),肾素原可在局部转化为肾素。血管紧张素(angiotensin,AT)家族由AT原(angiotensinogen,AN)、AT-1、AT-2、AT-3和血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)组成。AN(14肽)在肾素的作用下,裂解为AT-1(10肽),后者经水解后生成AT-2(8肽),AT-2经氨基肽酶水解生成AT-3。ACE的本质是一种羧肽酶(糖蛋白,130~140 kD),其作用是将AT-1转换为AT-2(ACE亦可灭活缓激肽),见下图。血浆醛固酮主要来源于肾上腺皮质球状带,其合成与生理作用见本章第112节。

血管紧张素不同代谢产物及酶的作用

血管紧张素不同代谢产物及酶的作用

循环RAA系统受容量感受器/神经/体液调节

肾素分泌调节

包括肾入球小动脉壁压力感受器、神经和体液3条调节途径。

  1. 感受器调节:肾入球小动脉壁与肾小球旁细胞(JG)细胞群相邻的远曲肾小管致密斑细胞是一种压力感受器,可接受入球小动脉压力变化的信号。如流经肾脏的血流量减少,肾血管压力降低,激活入球小动脉压力感受器,JG细胞兴奋,分泌肾素入血。肾素降解AT-1,生成的AT-2增多,血压升高。另一方面,致密斑感受器接受肾小管液中Na+变化信号,如流经该处的肾小管液中Na+下降,致密斑受体被激活,信号传至JG细胞,促进肾素分泌,继而使AT-2生成增加,兴奋肾上腺皮质球状带细胞,促进醛固酮分泌,水钠潴留,血容量增加。
  2. 神经调节:入球小动脉壁上的JG细胞受交感神经支配。当肾交感神经兴奋时,JG细胞膜上的β受体兴奋,促进肾素分泌。与此同时,肾血管收缩和肾血流量下降也刺激压力感受器促进肾素分泌,AT-2生成增多,后者作用于中枢神经系统,又促进中枢交感神经活动,但AT-2使血压升高的效应可抑制中枢及外周的交感神经兴奋性。AT-2促进肾上腺髓质和交感神经递质的释放,抑制突触去甲肾上腺素囊泡的再摄取。ACE抑制剂则抑制交感神经的兴奋性。
  3. 体液调节 :JG细胞受肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的调节,这种调节可能存在儿茶酚胺本身对JG细胞直接兴奋作用和β受体兴奋的间接作用两个方面,两者均使肾素分泌增多。另一方面,AT-2、AT-3和AVP(ADH)亦可直接作用于JG细胞,抑制肾素分泌,钾离子抑制肾素分泌,低血钾时醛固酮分泌增加,而高钙血症抑制肾素分泌。醛固酮增多时,血容量增加和血钠升高则抑制肾素的分泌。此外,前列腺素亦可促进肾素的分泌。

AT-1合成和分泌调节

AN合成的调节机制未完全阐明。一些资料显示,糖皮质激素、雌激素和AT-2可上调AN基因的表达,促进AN的合成。一般认为,AT-2刺激肝AN合成为正反馈机制。AT-1分泌的调节途径未明,AT-1可刺激肾上腺髓质释放儿茶酚胺,但后者是否对AT-1的生成有反馈抑制作用尚无定论。

AT-2的生理作用和调节途径

AT-2是RAA轴中居中心地位的生物活性物质,其作用和调节途径较为复杂。

  1. 缩血管作用:AT-2的缩血管作用比去甲肾上腺素强10~40倍,AT-2与血管壁的AT-2受体结合引发血管平滑肌收缩,AT-2还可通过兴奋中枢交感神经间接引起血管收缩,同时AT-2促进肾近曲小管Na+的重吸收,抑制肾素分泌。
  2. 对心肌的作用:AT-2对心肌有正性肌力作用,此种作用可能与Ca2+有关,AT-2与受体结合后,细胞内Ca2+升高,心肌细胞收缩增强,但AT-2可同时使心率减慢、心排血量下降。
  3. 促进醛固酮分泌:AT-2作用于肾上腺球状带细胞,使醛固酮的合成和分泌增多,AT-1拮抗剂(如CV-11974)抑制而AT-2或其激动剂(如CGP-42112)兴奋醛固酮的分泌,说明肾上腺皮质存在的AT-1和AT-2受体亚型对醛固酮的合成和分泌有反向调节作用。
  4. 促进肾小管钠重吸收:AT-2促进肾小管钠重吸收的途径是:①直接作用于肾小管上皮细胞,促进Na+的重吸收。②由于肾血管收缩,肾小球滤过率下降,通过球-管平衡机制增加Na+的重吸收。③醛固酮分泌增多促进Na+的重吸收。
  5. 其他作用:AT-2可兴奋中枢交感神经和HPA轴,同时使AVP和ACTH的分泌增多。交感神经兴奋使儿茶酚胺分泌增加,出现血压升高反应。

组织RAA系统调节异常导致动脉硬化/高血压/心脏疾病/卵巢过度刺激综合征

目前研究较多的是肾脏、肾上腺、心脏、血管壁、脑组织的RAA系统。这些组织存在AT-2生成的各种酶系、肾素、血管紧张素受体及其调节系统。组织RAA主要以旁分泌和自分泌方式调节局部的细胞(组织)功能。例如,AT-1受体可定位于肾上腺皮质和髓质、肾小球和肾近曲小管、血管壁、心肌及脑组织。肾髓质的间质细胞上的AT-1受体密度高,而心脏的AT-1受体密度以迷走神经和传导系统为最高,中枢神经系统AT-1受体主要定位于血-脑脊液屏障,但其生理作用尚未阐明。

醛固酮引起心脏和肾脏组织重建、炎症和纤维化,这大约是一种特殊的炎症过程,涉及了盐皮质激素受体、血管紧张素1型受体(angiotensin subtype 1 receptor)与核因子κB (nuclear factor-kappaB)等的作用,因此,可用盐皮质激素受体或血管紧张素1型受体抑制剂进行防治。局部组织的AT-2合成受组织蛋白酶G(cathepsin G)、糜蛋白酶抑素(chymostatin)、敏感性AT-2合酶和糜蛋白酶(chymase)的兴奋性调节。局部AT-2是组织重建(remodeling)的主要调节因子。AT-2对血管壁的长期刺激可导致平滑肌细胞增生与移行,活化巨噬细胞,促进血小板聚集和纤溶酶原活化抑制因子-1合成,导致内皮细胞功能紊乱。此外,AT-2还可能促进血栓形成。相反,ACE抑制剂可抑制AT-2的上述过程而有抗动脉粥样硬化作用。

AT-2促进去甲肾上腺素能神经冲动的传导,增强细胞对去甲肾上腺素的反应性。而且在迷走神经传入纤维末梢中也发现有AT-2受体。在中枢神经系统中,AT-2受体兴奋可促进AVP和ACTH的分泌,刺激渴感中枢。而在肾脏,舒血管素(kallikrein)-激肽(kinin)系统和前列腺素系统与RAA相互作用调节肾脏血流灌注和水盐代谢。AT-2是血管增生的促进因子,是动脉硬化及高血压的主要病因。例如,CRH和脑局部的RAA是急慢性应激的主要调节因素,慢性应激因素激活RAA,一些神经元的AT受体表达长期增多可导致高血压和心脏疾病。

肾上腺RAA系统

肾上腺球状带细胞含有Ⅰ型和Ⅱ型血管紧张素两种受体。AT-2与Ⅰ型受体结合,促进醛固酮的合成。这一过程受血K+、Na+、ANP、肾上腺髓质素(AM)和AM原N端肽(proadrenomedullin N-terminal peptide)的调节。肾切除动物的肾上腺RAA轴功能亢进。肾上腺醛固酮的分泌受循环RAA和肾上腺局部RAA的双重调节。MR和糖皮质激素受体与醛固酮的结合亲和力相等,在醛固酮的靶细胞中(如结肠上皮细胞、肾集合管上皮细胞等),MR由于Ⅱ型11β-羟皮质类固醇脱氢酶(11β-HSD2)的存在而不与糖皮质激素结合,但神经细胞缺乏11β-HSD2,故MR主要被糖皮质激素激活。

综上所述,肾上腺中的AT-2主要有如下作用:①促进醛固酮和儿茶酚胺的分泌,通过促进生长因子的作用,促进肾上腺细胞增生;②AT-2通过两种受体亚型发挥作用,AT-2受体为G蛋白耦联受体,Ⅰ型AT-2受体可表达AT-2的所有生物作用,低钠饮食和肾血管性高血压等促进Ⅰ型受体介导的AT-2作用;③肾上腺局部RAA具有调节激素分泌,血流动力学和组织重建作用;④有些肾上腺肿瘤与AT-2受体的作用异常有病因关系,AT-2受体表达过多(目前未发现有AT-2受体的突变)可导致醛固酮瘤。

卵巢RAA系统

AT-2对许多组织的上皮细胞有调节作用。卵巢(亦包括子宫和胎盘)组织内存在完整的RAA系统。AT-2对卵巢粒层细胞的凋亡有调节作用,血浆PRA和醛固酮增加可能是卵巢过度刺激综合征的病因之一。

心血管RAA系统

心脏和血管的RAA具有各种调节功能。Ⅰ型AT-2受体主要与AT-2和AT-3结合,调节血压和血流灌注。Ⅱ型AT-2受体亦可与AT-2或AT-3结合,主要与血管的增生和血管重建有关。近年还发现Ⅲ型及Ⅳ型AT-2受体(主要存在于中枢神经系统中,可能参与了记忆功能及脑血流的调节,心脏亦可能存在这两类AT-2受体亚型)。心脏与脑干和脊髓有神经联系。迷走神经调节血容量、心肌收缩力和ANP的释放,而交感神经在心肌缺血、心脏扩大或在某些代谢产物增多时被兴奋。心脏的ANP抑制RAA活动,但心衰时,交感神经的过度兴奋可解除ANP 对RAA的抑制。出现水钠潴留。另一方面,洋地黄、ACE抑制剂和β受体阻滞剂可选择性抑制心交感神经活动,故有治疗心衰作用。心肺手术时使用ANP可降低外周血管阻力,抑制RAA活动,有利于患者恢复。同样的情况亦见于妊娠高血压患者,血ANP升高,抑制肾素分泌、拮抗升压物质的作用,减轻水钠潴留。当MR被激活时,相应的炎症过程亦被启动,并导致组织损害、胰岛素抵抗和血管内皮功能障碍。这种病理变化见于许多疾病,如高血压、冠心病、糖尿病和代谢在综合征等。

AT-2调节前内皮素原-1(prepro-endothelin-1)基因的转录,内皮素合成增多可导致心肌细胞肥大。但内皮素可抑制肾素合成,促进醛固酮分泌(肾上腺皮质球状带细胞含有内皮素-1受体),通过A型受体促进细胞增殖,可能与肾上腺肿瘤的发生有一定关系。内皮素的A型和B型受体的作用可能是互相拮抗的,活化A型受体引起血管收缩,而活化B型受体可促进NO生成,扩张血管;而血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和AT-2受体抑制剂有良好的治疗作用。AT-2通过其对肾血管和肾细胞的作用而加速病变发展。肝硬化时,内皮素系统被激活,导致门脉高压和水钠潴留。心肌细胞膜上存在AT-2、醛固酮、内皮素等激素受体,这些激素的作用可促进间质胶原合成,故易导致间质增生和纤维化。

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