胃肠胰激素的生理作用

在众多的胃肠胰激素中,下列几种在调节胃肠胰功能及协同其他激素调节物质代谢中起着重要作用。

胃泌素刺激胃酸分泌并抑制括约肌收缩

分子形式

胃泌素(gastrin,G)为多肽类激素,分子量为2~5kD。已知胃泌素有5种分子形式:

  1. 小胃泌素(G-17),由17个氨基酸残基组成,是胃窦胃泌素的主要形式;
  2. 大胃泌素(G-34),由34个氨基酸残基组成(下图),是外周血液循环中胃泌素的主要形式;
  3. 微小胃泌素(mini-gastrin,G-14),由14个氨基酸残基组成,G-14氨基酸排列顺序与G-17羧基端(C端)14个氨基酸完全相同,两者的生物效应也相似;
  4. 巨大胃泌素(big big-gastrin),分子量约20kD,在胃肠胰肿瘤组织中存在免疫活性;
  5. 成分Ⅰ(component Ⅰ),其分子量介于巨大胃泌素与G-34之间。

在G-14、G-17和G-34中又分别有Ⅰ和Ⅱ两种类型,在羧基端第6位酪氨酸上有硫酸根者为Ⅱ型,无硫酸根者为Ⅰ型,两型的生物活性相近。

 大胃泌素的氨基酸顺序

大胃泌素的氨基酸顺序

胃泌素的生物活性取决于羧基端的4个氨基酸序列,此4肽是胃泌素的活性片段,而其前的氨基酸链只起增强作用。人工合成的五肽胃泌素(pentagastrin)就是由羧基端的4个氨基酸加上β-丙氨酸组成的,它具有天然胃泌素的全部作用。胃泌素无种族差异。

生理作用

胃泌素的主要生理作用有:①刺激胃酸及胃蛋白酶原分泌;②促进胃泌酸区黏膜生长及食管和胃窦黏膜以外消化道黏膜生长;③引起胃窦收缩,抑制幽门和十二指肠回盲部括约肌的收缩;④调节葡萄糖的胰岛素释放作用,促进胰岛素分泌。

分泌调节

机械刺激、化学刺激和迷走神经兴奋是促进G细胞释放胃泌素的主要因素。食物中蛋白质的消化产物是引起胃泌素释放的最强生理因素,其中最有效的刺激物是氨基酸,而氨基酸中又以苯丙酸和色氨酸的作用最强。胃泌素的分泌也受局部D细胞分泌的生长抑素的调节(抑制),D细胞还含有一氧化氮(nitric oxide,NO)合酶,而释放的NO可引起G细胞的凋亡。

胆囊收缩素促进胆囊收缩和胆汁-胃酸分泌

分子形式

胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)由33~58个氨基酸残基组成的多肽激素,与促胰酶素(pancreozymin,PZ)是同一物质,又称为胆囊收缩素-促胰酶素(CCK-PZ)。

CCK分为33肽(CCK-33)、39肽(CCK-39)和58肽(CCK-58)等多种形式。其羧基端8个氨基酸肽段(CCK-8)具有整个分子的全部活性。CCK羧基端5个氨基酸的排列顺序与胃泌素完全相同,因而属于胃泌素家族的成员。两者不同之处是CCK羧基端的第7位酪氨酸为硫化型,硫酸酯基团(—O—SO3H)的存在对CCK的生物活性是必需的。

生理作用

CCK的作用是:①促使胆囊收缩和胆总管括约肌松弛;②促进胰腺分泌碳酸氢盐和胰酶,促进肝脏分泌胆汁和促进胃分泌盐酸;③促进胰岛素分泌,提高胰泌素的促分泌及促胰腺外分泌组织生长的作用;④促使幽门括约肌收缩,促进小肠蠕动;⑤作用于中枢神经系统内的饱食中枢,引起饱感和抑制摄食。

分泌调节

肽类、氨基酸、脂肪及其消化产物在小肠上段都能刺激CCK的释放。在氨基酸中,苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸的作用最强。迷走神经兴奋也引起CCK释放。

促胰液素抑制胰高血糖素与胃泌素分泌

葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)抑制胃酸分泌和胃排空,并促进胰岛素释放,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽属于胰泌素家族的成员。其生理功能是抑制胃酸分泌,抑制胃蠕动和排空,促进胰岛素释放,抑制胰高血糖素和生长抑素的分泌,维持胰岛β细胞数量,因而有可能成为治疗2型糖尿病的药物。

胰液素可促进胰液中水和碳酸氢盐的分泌,刺激肝细胞分泌胆汁,并抑制胃酸分泌。抑制胰高血糖素和胃泌素的分泌,抑制胃的排空和胃的运动,同时也增强CCK促胰酶分泌的作用。盐酸是促胰液素释放的最有效刺激因子,当十二指肠肠腔内pH降至4.5时,胰泌素释放。胰泌素的分泌存在反馈调节,胃内酸性内容物一旦到达十二指肠,胰泌素的分泌就增多。在胰泌素的作用下,碱性胰液分泌至十二指肠,中和酸性内容物后胰泌素的分泌即停止。蛋白分解产物、胆汁和胆脂酸钠也促进胰泌素的分泌,而生长抑素和脑啡肽抑制其释放。

应用器官灌注(organ perfusion)细胞培养技术发现,GIP和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)分别由肠道黏膜的K细胞和L细胞在餐后受到刺激时分泌。GIP 和GLP-1又作用于胰岛促进胰岛素分泌。

Roux-en-Y胃旁路术(gastric bypass)可增加GLP-1和GIP的分泌,改善胰岛β细胞功能,降低心血管事件风险。二肽基肽酶-4(dipeptidyl-peptidase-4,DPP-4)抑制剂可抑制肠降血糖素(incretin)、GLP-1与GIP的降解,故可用于糖尿病的治疗。

胰高血糖素样肽-1促进胰岛素分泌

GLP-1被裂解酶DPP-4分解,但GLP-1的类似物对DPP-4有明显抵抗,因此可作为药物来治疗糖尿病。另一种人工合成的GLP-1类似物艾塞那肽(exenatide)对DPP-4也有抵抗。

胰高血糖素促进肝糖原分解/糖异生/脂解/心肌收缩

胰高血糖素含29个氨基酸残基的多肽,由胰岛α细胞分泌。其主要作用是促进肝糖原分解和糖异生,促进脂肪组织内三酰甘油的分解,增强心肌收缩能力。同时抑制胃酸分泌和胃运动,减慢小肠蠕动,增加小肠的吸收率,促进胃肠道黏膜的生长发育。迷走神经通过M受体抑制其分泌,而交感神经则通过β受体促进其分泌。在应激、运动和感染等状态下,胰高血糖素分泌增加与交感神经兴奋有关。

脑啡肽抑制胃排空和胃肠运动并有催吐和止泻作用

脑啡肽(enkephalin)广泛存在于中枢神经和消化道,以胃窦和十二指肠的浓度最高。脑啡肽有两种结构类型:甲啡肽和吗啡肽。脑啡肽通过中枢神经系统中的吗啡受体和迷走神经的作用抑制胃的收缩,延缓胃的排空,抑制胃肠的运动,因而具有催吐和止泻的功能。它还抑制胆总管的节律性运动,增强Oddi括约肌收缩。增强由组胺所引起的胃酸和胃酶的分泌,抑制由胰泌素或酸化十二指肠引起的胰液分泌。运动通过对中枢神经系统的吗啡受体和迷走神经的作用,促进脑啡肽的释放。

VIP刺激胰腺和肠黏膜分泌水分和碳酸氢盐

肠血管活性肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)为28肽。VIP抑制胃酸分泌和胃蠕动,促进胰岛素分泌,刺激胰腺分泌水分和碳酸氢盐,促进糖原和脂肪分解,升高血糖。VIP也促进小肠分泌,使肠液和电解质的分泌明显增加。此外,VIP在T辅助淋巴细胞的分化中起重要作用。

刺激迷走神经、十二指肠腔内灌注高渗盐水、0.16N盐酸或等渗丙氨酸溶液,静脉滴注缩宫素15mU/(kg·min)以及静脉注射新斯的明或钙盐等,都会引起VIP分泌。

生长抑素抑制多种激素释放

生长抑素是由14个氨基酸残基组成的多肽。广泛存在于脑、脊髓、胰岛和胃肠等组织中,SS的最大浓度在下丘脑,但其总量最多的部位是胃肠道。SS可抑制垂体GH、TSH、ACTH和PRL的分泌,抑制胃泌素、胰泌素、CCK、GIP、VIP、胃动素、胰高血糖素、胰多肽、胰岛素和胰高血糖素等激素的分泌。生长抑素也抑制胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶和唾液淀粉酶的释放,抑制胃和胆道的蠕动。

在饱食情况下,能诱发起自十二指肠的移行性综合肌电,阻止进食时移行性综合肌电周期的破坏作用。进食后吸收入血的营养物质和释放的胃肠胰激素可引起SS分泌,而SS反过来直接或间接地抑制营养物质的消化吸收(通过抑制胃肠胰激素的分泌),由此调节胃肠道内食物消化和吸收的速度。

胰多肽松弛胆囊并增强胆总管张力

胰多肽(pancreatic polypeptide,PP)含36个氨基酸残基组成的直链多肽,分泌PP的细胞也称PP细胞。PP仅表达于内分泌细胞,主要在胰腺,特别是在十二指肠头部,在胃肠道也有少量表达。正常人血PP浓度随增龄而上升,午后及晚上较高。PP使胆囊松弛,胆总管张力增强,抑制胰酶分泌,升高血糖。食物中的脂肪和蛋白质刺激PP分泌。迷走神经兴奋、胃泌素、CCK、胰泌素、VIP和GIP等都能引起PP分泌,而且与食物或进食有关的感觉刺激(嗅觉、视觉、口腔含水或饮料等)也可引起PP分泌,但不一定同时伴有胰岛素的分泌。(秦爱平 吴静)

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