胰高血糖素与胰高血糖素样肽-1的作用与临床应用

胰高血糖素与胰高血糖素样肽-1来源于同一基因

人胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的基因为第2号染色体上的同一基因,两者均来源于共同前体——胰高血糖素原(proglucagon)。由160个氨基酸组成的胰高血糖素原在胰岛α细胞、肠L细胞和脑组织中表达,但胰高血糖素原的加工具有细胞特异性,胰岛α细胞产生胰高血糖素、少量GLP-1及其他肽;肠L细胞产生GLP-1,构成血循环GLP-1的主要来源;脑神经元主要是在脑干和孤束核等处合成前体,后沿神经束输送至各脑区,其中以下丘脑的含量最高,产生glicentin、oxyntomodulin、GLP-1和GLP-2。

胰高血糖素原经酶切水解为各种肽:胰高血糖素为29肽,来自胰高血糖素原的第33~61位氨基酸;GLP-1为37肽,来自胰高血糖素原的第72~108位氨基酸;GLP-2为34肽,来自胰高血糖素原的第126~159位氨基酸。胰高血糖素和GLP-1均属于胰高血糖素相关肽类激素超家族成员,迄今已知该家族成员至少包括17个:胰高血糖素、GLP-1、GLP-1酰胺、抑胃肽、exendin-3、exendin-4、胰泌素、组氨酸-甲硫氨酸酰胺肽(PHM)、GLP-2、helospectin-1、helospectin-2、helodermin、垂体腺苷酰环化酶激活多肽-38(PACP-38)、PACP-27、PACP相关肽(PRP)、生长激素释放因子(GRF)和血管活性肠肽(VIP)。这些成员的氨基酸序列与胰高血糖素有21%~48%相同。

GLP-1经胰高血糖素原翻译后加工形成4种分子形式。GLP-11-37、GLP-11-36酰胺、GLP-17-37和GLP-17-36酰胺。前两种为N-端延长型,无生物活性;后两种为N-端截短型,具有生物活性。GLP-1序列的C端的最后1个氨基酸(第37位)为甘氨酸,在酰胺化酶的作用下甘氨酸成为第36位精氨酸酰胺化的供体,而产生GLP-11-36酰胺和GLP-17-36酰胺。C端酰胺化增加了结构的稳定性。其中GLP-17-36酰胺是GLP-1的主要天然形式,占80%,其血浆浓度为(7±1)pmol/L。GLP-1的空间构象与胰高血糖素相似,即序列19~29为α螺旋,10~13和15~18为β折叠。其氨基端区具有结合GLP-1受体和促胰岛素功能,尤其是N-末端组氨酸、第10位甘氨酸、15位天冬氨酸和17位丝氨酸对保证其受体结合和促胰岛素功能更为重要。如用赖氨酸取代15位天冬氨酸,则其促胰岛素功能明显降低。

胰高血糖素评价胰岛分泌功能和治疗低血糖症

评价胰岛β细胞分泌功能

Vilsboll等报道,采用GLP-1分别静脉注射2.5nmol(9μg)、5nmol(18μg)、15nmol(54μg)和25nmol(90μg),并与静脉注射1mg胰高血糖素比较,发现2.5nmol的GLP-1即可诱导2型糖尿病患者和对照者产生与1mg胰高血糖素刺激相似的血C肽和胰岛素分泌反应;在输葡萄糖使血糖达到15mmol/L时,再静脉注射2.5nmol GLP-1,并未超过单用GLP-1所诱导血C肽和胰岛素分泌的水平。并观察到用GLP-1较用胰高血糖素的不良反应更少。提示GLP-1刺激试验有希望成为评价胰岛β细胞分泌功能的新的方法。

2型糖尿病治疗

对2型糖尿病患者输入药量剂量的GLP-1,能刺激餐后胰岛素分泌,降低胰高血糖素的释放,增加外周组织对葡萄糖的利用,从而降低血糖。因其刺激胰岛素分泌的作用有赖于葡萄糖,故无诱发低血糖的危险性。GLP-1不仅能刺激胰岛素分泌,而且还促进胰岛素基因转录和表达,增加胰岛素的生成,已成为一种治疗2型糖尿病的药物 。除了降低血糖外,还可以降低体重。GLP-1能显著降低血糖,但由于其在血循环中易于被血管内皮上的二肽酰肽酶-4(dipeptidyl-peptidase-4,DPP-4)降解,因此在应用过程中需要持续静脉注射,这在临床上是不可行的。为此,要寻找一些可抵抗DPP-4降解的GLP-1类似物或衍生物,也可研制DPP-4的抑制剂来延长GLP-1的作用时间。

从毒蜥的唾液中分离出exendin-4,它的作用与GLP-1相似,但不被DPP-4所降解,研究证实,exendin-4衍生物能显著降低HbA1C和体重,并在停药后仍能持续促进β细胞的分泌,且副作用少,因此,可作为T2DM的基础治疗,促进胰岛素分泌,降低高血糖和HbA1c,同时还能减少食欲,控制体重,特别是在停药后仍有对β细胞功能的保护作用,该类药物对糖尿病患者是一种较好的制剂。

严重低血糖症治疗

对于输糖和糖皮质激素治疗反应欠佳的严重低血糖症患者,可予静滴或静注胰高血糖素1~2mg并输注葡萄糖治疗。

GLP-1刺激胰岛素分泌

GLP-1与GLP-1受体结合而发挥作用。人GLP-1受体位于第6号染色体短臂上,其受体由463个氨基酸组成,含7个跨膜区,属于G蛋白结合的受体超家族中的一员。GLP-1受体主要分布于胰岛β细胞,下丘脑和生长抑素分泌细胞也存在此种受体。GLP-1刺激胰岛素分泌是通过腺苷环化酶-cAMP途径,使依赖cAMP的蛋白激酶激活而介导的;GLP-1对胰岛素基因转录的调节是由cAMP和cAMP应答成分结合蛋白(cAMP-responsive element binding protein)介导的,即GLP-1结合其受体,增加腺苷环化酶活性,继之激活蛋白激酶,并通过磷酸化作用激活cAMP应答成分结合蛋白,从而增加基因的转录。GLP-1增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌的机制,在于依赖cAMP的蛋白激酶对葡萄糖信号途径上的关键成分的磷酸化。其中依赖cAMP的蛋白激酶对依赖ATP的K+通道的磷酸化,可能是两条信号途径间联系的交点。

GLP-1是迄今所知的最强的肠促胰岛素分泌激素。GLP-1刺激胰岛素分泌作用的强弱依赖于葡萄糖浓度,在高糖(11.2mmol/L)条件下显著刺激胰岛素分泌;而在低糖(2.8mmol/L)浓度时无刺激反应。口服与静脉输入葡萄糖,诱导血浆胰岛素分泌的强度,前者明显高于后者,其原因就是口服葡萄糖负荷后,胃肠胰激素包括GLP-1释放入血。空腹输入GLP-1后,循环胰岛素增高,胰高血糖素降低;当静脉输入葡萄糖后,其胰岛素水平则可进一步升高。

GLP-1抑制胃排空和胰高血糖素分泌并促进饱感

GLP-1刺激胰岛素分泌呈典型的双相模式,起始为尖峰,继之为缓慢增加的平台期。GLP-1不仅能使单个胰岛β细胞分泌更多的胰岛素,而且能使分泌胰岛素的β细胞数量增加。因为GLP-1不仅提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性,而且能刺激胰岛β细胞的基因转录及胰岛素在其分泌颗粒内的蓄积。

GLP-1的生理作用很广泛,对脑、心、肺、肝、肾、胃肠、垂体、甲状腺、脂肪和骨骼组织均有一定的作用,如抑制胃排空时间,抑制胰高血糖素分泌,促进饱感和刺激外周组织对葡萄糖的处理等。研究还发现在动物及离体培养细胞等不同的水平GLP-1能拮抗β细胞凋亡。

GLP-1的研究和药物开发十分迅速,例如GLP-1受体拮抗剂和DPP-Ⅳ抑制剂已经用于2型糖尿病的治疗,并显示出许多优势。(李晓行 王平芳)

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