胰高血糖素与胰高血糖素样肽-1的作用与临床应用

人胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的基因为第2号染色体上的同一基因，两者均来源于共同前体——胰高血糖素原（proglucagon）。由160个氨基酸组成的胰高血糖素原在胰岛α细胞、肠L细胞和脑组织中表达，但胰高血糖素原的加工具有细胞特异性，胰岛α细胞产生胰高血糖素、少量GLP-1及其他肽；肠L细胞产生GLP-1，构成血循环GLP-1的主要来源；脑神经元主要是在脑干和孤束核等处合成前体，后沿神经束输送至各脑区，其中以下丘脑的含量最高，产生glicentin、oxyntomodulin、GLP-1和GLP-2。

胰高血糖素原经酶切水解为各种肽：胰高血糖素为29肽，来自胰高血糖素原的第33～61位氨基酸；GLP-1为37肽，来自胰高血糖素原的第72～108位氨基酸；GLP-2为34肽，来自胰高血糖素原的第126～159位氨基酸。胰高血糖素和GLP-1均属于胰高血糖素相关肽类激素超家族成员，迄今已知该家族成员至少包括17个：胰高血糖素、GLP-1、GLP-1酰胺、抑胃肽、exendin-3、exendin-4、胰泌素、组氨酸-甲硫氨酸酰胺肽（PHM）、GLP-2、helospectin-1、helospectin-2、helodermin、垂体腺苷酰环化酶激活多肽-38（PACP-38）、PACP-27、PACP相关肽（PRP）、生长激素释放因子（GRF）和血管活性肠肽（VIP）。这些成员的氨基酸序列与胰高血糖素有21%～48%相同。

GLP-1经胰高血糖素原翻译后加工形成4种分子形式。GLP-1_1-37、GLP-1_1-36酰胺、GLP-1_7-37和GLP-1_7-36酰胺。前两种为N-端延长型，无生物活性；后两种为N-端截短型，具有生物活性。GLP-1序列的C端的最后1个氨基酸（第37位）为甘氨酸，在酰胺化酶的作用下甘氨酸成为第36位精氨酸酰胺化的供体，而产生GLP-1_1-36酰胺和GLP-1_7-36酰胺。C端酰胺化增加了结构的稳定性。其中GLP-1_7-36酰胺是GLP-1的主要天然形式，占80%，其血浆浓度为（7±1）pmol/L。GLP-1的空间构象与胰高血糖素相似，即序列19～29为α螺旋，10～13和15～18为β折叠。其氨基端区具有结合GLP-1受体和促胰岛素功能，尤其是N-末端组氨酸、第10位甘氨酸、15位天冬氨酸和17位丝氨酸对保证其受体结合和促胰岛素功能更为重要。如用赖氨酸取代15位天冬氨酸，则其促胰岛素功能明显降低。

胰高血糖素评价胰岛分泌功能和治疗低血糖症

评价胰岛β细胞分泌功能

Vilsboll等报道，采用GLP-1分别静脉注射2.5nmol（9μg）、5nmol（18μg）、15nmol（54μg）和25nmol（90μg），并与静脉注射1mg胰高血糖素比较，发现2.5nmol的GLP-1即可诱导2型糖尿病患者和对照者产生与1mg胰高血糖素刺激相似的血C肽和胰岛素分泌反应；在输葡萄糖使血糖达到15mmol/L时，再静脉注射2.5nmol GLP-1，并未超过单用GLP-1所诱导血C肽和胰岛素分泌的水平。并观察到用GLP-1较用胰高血糖素的不良反应更少。提示GLP-1刺激试验有希望成为评价胰岛β细胞分泌功能的新的方法。

2型糖尿病治疗

对2型糖尿病患者输入药量剂量的GLP-1，能刺激餐后胰岛素分泌，降低胰高血糖素的释放，增加外周组织对葡萄糖的利用，从而降低血糖。因其刺激胰岛素分泌的作用有赖于葡萄糖，故无诱发低血糖的危险性。GLP-1不仅能刺激胰岛素分泌，而且还促进胰岛素基因转录和表达，增加胰岛素的生成，已成为一种治疗2型糖尿病的药物。除了降低血糖外，还可以降低体重。GLP-1能显著降低血糖，但由于其在血循环中易于被血管内皮上的二肽酰肽酶-4（dipeptidyl-peptidase-4，DPP-4）降解，因此在应用过程中需要持续静脉注射，这在临床上是不可行的。为此，要寻找一些可抵抗DPP-4降解的GLP-1类似物或衍生物，也可研制DPP-4的抑制剂来延长GLP-1的作用时间。

从毒蜥的唾液中分离出exendin-4，它的作用与GLP-1相似，但不被DPP-4所降解，研究证实，exendin-4衍生物能显著降低HbA_1C和体重，并在停药后仍能持续促进β细胞的分泌，且副作用少，因此，可作为T2DM的基础治疗，促进胰岛素分泌，降低高血糖和HbA_1c，同时还能减少食欲，控制体重，特别是在停药后仍有对β细胞功能的保护作用，该类药物对糖尿病患者是一种较好的制剂。

严重低血糖症治疗

对于输糖和糖皮质激素治疗反应欠佳的严重低血糖症患者，可予静滴或静注胰高血糖素1～2mg并输注葡萄糖治疗。

GLP-1刺激胰岛素分泌

GLP-1与GLP-1受体结合而发挥作用。人GLP-1受体位于第6号染色体短臂上，其受体由463个氨基酸组成，含7个跨膜区，属于G蛋白结合的受体超家族中的一员。GLP-1受体主要分布于胰岛β细胞，下丘脑和生长抑素分泌细胞也存在此种受体。GLP-1刺激胰岛素分泌是通过腺苷环化酶-cAMP途径，使依赖cAMP的蛋白激酶激活而介导的；GLP-1对胰岛素基因转录的调节是由cAMP和cAMP应答成分结合蛋白（cAMP-responsive element binding protein）介导的，即GLP-1结合其受体，增加腺苷环化酶活性，继之激活蛋白激酶，并通过磷酸化作用激活cAMP应答成分结合蛋白，从而增加基因的转录。GLP-1增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌的机制，在于依赖cAMP的蛋白激酶对葡萄糖信号途径上的关键成分的磷酸化。其中依赖cAMP的蛋白激酶对依赖ATP的K⁺通道的磷酸化，可能是两条信号途径间联系的交点。

GLP-1是迄今所知的最强的肠促胰岛素分泌激素。GLP-1刺激胰岛素分泌作用的强弱依赖于葡萄糖浓度，在高糖（11.2mmol/L）条件下显著刺激胰岛素分泌；而在低糖（2.8mmol/L）浓度时无刺激反应。口服与静脉输入葡萄糖，诱导血浆胰岛素分泌的强度，前者明显高于后者，其原因就是口服葡萄糖负荷后，胃肠胰激素包括GLP-1释放入血。空腹输入GLP-1后，循环胰岛素增高，胰高血糖素降低；当静脉输入葡萄糖后，其胰岛素水平则可进一步升高。