生长抑素类似物的临床应用

奥曲肽(octreotide,SMS201-995)是由Sandoz药厂首先人工合成的生长抑素类似物,之后又合成了兰乐肽(lanreotide)。奥曲肽只有8个肽,较天然生长抑素14肽的生物半衰期显著延长,约1.5h,而生长抑素的半衰期仅2~3min。并且奥曲肽对人体多种内分泌激素的抑制作用是天然生长抑素的1.3~45倍,这极大地促进了其在临床上的应用。

111铟标记生长抑素受体闪烁扫描定位肿瘤

将奥曲肽与DTPA化学结合后,用放射性核素111铟(111 In)标记,制备成生长抑素受体闪烁扫描的试剂盒,即OctreoScan(由Mallinckerodt公司生产)。这种试剂盒可用于全身性生长抑素受体携带性肿瘤的闪烁扫描定位诊断。神经内分泌肿瘤通常可表达高密度的生长抑素受体,而111In标记的奥曲肽能如天然生长抑素一样与生长抑素受体结合,故这种闪烁扫描可高度敏感地显示携带生长抑素受体的较小的原位肿瘤和转移癌,为术前肿瘤定位诊断和术后随访监测提供了一种重要的检测手段。

生长抑素类似物治疗肢端肥大症

应用奥曲肽治疗肢端肥大症的临床疗效已得到肯定。奥曲肽对生长激素(GH)有强大的抑制作用,给予奥曲肽50~500μg,每8小时皮下注射1次,可使GH血浓度下降至5μg/L以下,能逐渐逆转肢端肥大症的症状,足部尺码变小,垂体肿瘤缩小,视野缺损减轻,糖耐量减退有所改善。奥曲肽治疗期间,空腹及口服糖耐量试验时平均血糖浓度与治疗前血糖浓度呈显著负相关,即治疗前血糖浓度越高,则治疗后血糖浓度下降越明显,而治疗前血糖较低者则治疗后无明显改善。奥曲肽改善肢端肥大症者的糖代谢,与其抑制GH和胰高血糖素的分泌,增加胰岛素抑制肝脏糖输出的能力有关。应用奥曲肽治疗肢端肥大症,无论是手术后、放疗后或药物治疗者,只要控制其血GH低于2.5μg/L以下并能长期维持,可使患者的预期寿命达到普通人群的平均水平,即显著地降低死亡率。但若停药,则症状复现。

生长抑素类似物治疗胰岛素瘤和胰岛细胞增殖症

奥曲肽对生理和病理情况下的胰岛素分泌有很强的抑制作用,可用于胰岛素瘤低血糖发作的治疗和预防。奥曲肽50μg单剂量皮下注射或每8小时皮下注射1次,均能使胰岛素瘤患者血糖升高,胰岛素和C肽下降50%左右。胰岛素瘤手术切除过程中低血糖发作的预防通常较棘手。但术前1小时皮下注射奥曲肽100μg,术中不输注葡萄糖,也未见低血糖发生。因而术前给予奥曲肽预防其术中的低血糖发作是有效的,尤其适用于有大量输液禁忌证者。

治疗胰岛细胞增殖症的传统方法是二氮嗪内科保守治疗或行胰腺大部切除,但治愈率低且不良反应多。奥曲肽的应用可减轻或控制该病的低血糖发作,部分患者可避免胰腺大部切除术或术后复发时的再次手术。Thornton等对16例经二氮嗪治疗失败的婴儿胰岛细胞增殖症患者每天给予奥曲肽10~40μg/kg,分3~6次皮下注射,发现9例可减少或避免静脉补充葡萄糖,4例避免了手术或再次手术。应用奥曲肽100μg皮下注射,每日3次,对成年起病的胰岛细胞增殖症亦有良好疗效,治疗一段时间后奥曲肽剂量甚至可减为25μg/次,每天2次,仍能维持血糖于正常范围。

生长抑素类似物治疗APUD细胞瘤和垂体瘤

其他APUD细胞瘤

奥曲肽对胰高血糖素和舒血管肠肽的分泌有显著的抑制作用。应用奥曲肽50~100μg/次皮下注射,每天3次,可良好地控制症状,为患者的术前诊断和手术治疗创造时机,暂无法定位诊断者亦可采用奥曲肽长期治疗。应用质子泵抑制剂如奥美拉唑等控制胃泌素瘤患者的症状有良好疗效,效果不佳者可试用奥曲肽。

垂体瘤

奥曲肽对Nelson综合征所致的垂体ACTH瘤有一定疗效,表现为可抑制ACTH分泌和使肿瘤体积缩小,治疗1周可使ACTH下降50%;但奥曲肽对常见的垂体ACTH瘤(即Cushing病)的ACTH分泌无抑制作用。此外,应用奥曲肽闪烁扫描定位结合激素测定诊断异位CRH/ ACTH分泌肿瘤所致的Cushing综合征,奥曲肽对此种非垂体肿瘤分泌的ACTH大多数(60%~70%病例)有抑制作用。奥曲肽对垂体TSH瘤的TSH分泌和甲状腺激素分泌绝大多数(49/52例)有抑制作用,约3/4病例甲状腺激素恢复至正常水平,接受长期治疗者约1/3病例垂体肿瘤体积有所缩小。

生长抑素类似物治疗甲状腺眼病

使突眼程度减轻,畏光、流泪、眼睑水肿或复视等症状改善或消失。有研究显示,甲状腺眼病对奥曲肽治疗的反应可以应用奥曲肽闪烁扫描眼部的结果进行预测。然而,此种预测是否优于临床评分、MRI或血浆(尿液)葡萄糖氨基糖苷测定,仍有待阐明。奥曲肽治疗甲状腺眼病的机制尚不清楚,目前有3种解释:①奥曲肽抑制IGF-1活性及其介导的效应;②可能直接抑制T淋巴细胞释放细胞因子;③或通过作用于特定的靶细胞而发挥效应。

生长抑素类似物治疗腹泻和消化道出血及胰腺炎

  1. 腹泻:奥曲肽是治疗类癌综合征和舒血管肠肽瘤所致腹泻最有效的药物。奥曲肽可以应用于严重的糖尿病性腹泻。久病的1型糖尿病患者常伴自主神经病变(如直立性低血压和胃轻瘫等),可引起抗生素和止泻药治疗无效的严重水样泻。用奥曲肽治疗后,大便次数及量均明显减少,因该药还有抑制生长激素和胰高血糖素的作用,故亦能改善患者血糖控制状况及其营养状态。奥曲肽尚可用于抗生素和止泻药无效的艾滋病(AIDS)腹泻、短肠综合征和回肠造口术后腹泻。但其对霍乱腹泻无效。
  2. 消化道出血:大约80%的上消化道非静脉曲张所致的出血可以自行停止并不再发生,而余下的20%则需要积极的治疗,目前尚无证据表明H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂对此种状况有效。新近研究提示,奥曲肽对此类患者有效,可控制出血和再出血率,且副作用少而易于被患者接受。奥曲肽对食管静脉曲张出血有良好疗效,其止血率及再出血率与加压素效果相仿,但其副作用显著减少而更适用。
  3. 胰腺炎:奥曲肽用于急性胰腺炎患者可显著降低胰酶分泌,改善临床症状,使重症急性胰腺炎的预后有所改善。奥曲肽可用于预防逆行胰胆管造影术后的胰腺炎。奥曲肽对于慢性胰腺炎的腹痛有显著的缓解作用,因其可抑制与腹痛病理生理有关的胆囊收缩素和胰泌素等的分泌;但因其抑制胰酶分泌,故可加重脂肪泻。
  4. 消化道瘘:奥曲肽对于需要肠外营养支持的可内科保守治疗的消化道瘘管而言,是最佳的药物选择。每天应用300~600μg,分3~4次皮下注射。胰瘘及肠皮肤瘘患者经奥曲肽治疗后,均明显减少瘘管排泌物,瘘管愈合快,并发症减少。
  5. 倾倒综合征:奥曲肽对改善倾倒综合征的症状有明显效果。奥曲肽可抑制餐后高胰岛素血症,抑制胃过早排空,减少内脏血流量,抑制舒血管肠肽和神经降压素释放,这些均有助于改善早发型倾倒综合征。该药适用于饮食治疗无效者。
  6. 肝硬化腹水:皮下注射奥曲肽治疗能改善肾功能和血流动力学,并提高对利尿剂的反应性,可治疗肝硬化引起的顽固性腹水。

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