国家工业化和社会进步是糖尿病发病的重要外部环境因素。随着居民生活水平的改善和体力活动的减少,糖尿病的发病率迅速上升。“节约基因”(thrifty gene)的作用与2型糖尿病的关系是证明环境对糖尿病发病产生影响的有力证据。在前沿分子领域中,PGC1α、AMPK、O-GlcNAc和SIRT1等在氧化应激反应、线粒体功能紊乱和糖脂毒性中起重要作用的能量传感信号途径对2型糖尿病的发生都起了重要作用。此外它们还参与基因表达的调控和表观遗传学发病,从而可以解释代谢是转向“节约”模式还是“消耗”模式取决于饮食这一环境因素。

环境因素是2型糖尿病发病的主要病因

大多数2型糖尿病(T2DM)为多个基因和多种环境因素共同参与并相互作用的多基因多环境因素复杂病(complex disease)。流行病学研究表明,肥胖、高热量饮食、体力活动不足和增龄是T2DM的主要环境因素,有高血压、血脂谱紊乱、IGT或IFG者的T2DM患病风险增加。在这些环境因素中,肥胖居于中心地位,因为它既是许多环境因素的结果,又可能是多数环境因素的原因。肥胖导致胰岛素抵抗和糖耐量减退,而肥胖又是众多环境、生活与遗传因素共同作用的结果。生活方式改变导致的以肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和心脑血管病为特征的代谢综合征(metabolic syndrome,X综合征)已成为工业国家和经济迅速发展的发展中国家的严重卫生与健康问题。

世界各国T2DM的患病率均有急剧增加的趋势,尤其在发展中国家的人群和从不发达国家或发展中国家移居到发达国家的移民,其增加速度更快,我国1996年成人(25岁以上)T2DM患病率约为2.5%,而旅居海外的华人T2DM患病率在毛里求斯(25岁以上)为15.8%,在新加坡(18岁以上)为8%,在马来西亚(18岁以上)为11.0%。T2DM患者激增是造成全世界糖尿病患者总数剧增的主要原因。近20多年来,随着我国国民经济飞速发展,人民生活水平迅速提高,我国的疾病谱发生了重大变化,包括糖尿病在内的慢性非传染性疾病已逐渐成为重要的社会卫生问题。根据1996年的资料,我国糖尿病及IGT患者分别占20岁以上人口总数的3.2% 和4.8%,亦即血糖不正常人口接近1亿。近20年来,在我国境内开展了4次大规模人群(超过10万人/次)的糖尿病抽样调查。比较我国4次糖尿病普查结果显示,目前我国糖尿病患病率的增长速度大约是1980年的3倍,特别是过去较贫困的农村,糖尿病患病率增长更快。上海1998年糖尿病的患病率为4.16%,IGT的患病率为4.26%。

T2DM患病率与社会生活及职业相关

经济和文化对患病率的影响很大,高经济收入加上低文化程度也增加了糖尿病的危险性。这在发达国家早就反映出来了,这些国家人民平均生活水平早已超过温饱,而文化程度低者往往不注意对饮食和体重的控制。糖尿病的患病率在不同职业间有显著的差别。我国1980年的资料显示:学生与学龄前儿童的患病率最低(年龄对之可能也有一定的影响),患病率最高的是干部(可能与他们年龄较大,生活条件较优,体力活动机会较少有关),知识分子、工人和职员的患病率大致相等,最低的是农民和牧民(可能与他们高强度的室外体力劳动及生活条件比较艰苦有关)。

流行病学调查发现,强体力劳动者发生T2DM者远低于轻体力劳动或脑力劳动者。运动可改善胰岛素敏感性。用葡萄糖钳夹技术研究表明,即使运动不伴体重下降,血浆胰岛素水平和胰岛素释放面积也降低,葡萄糖清除率增加。运动可使胰岛素与其受体的结合增加,从而改善胰岛素抵抗和胰岛素作用的敏感性,而且适当的运动还有利于减轻体重,改善脂质代谢。

环境和免疫因素诱发1型糖尿病

很多病毒(柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、脑炎心肌炎病毒、反转录病毒、风疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒等)都可引起1型糖尿病(T1DM)。病毒可直接破坏胰岛β细胞或激发细胞介导的自身免疫反应,从而攻击胰岛β细胞。进入体内的病毒立即被巨噬细胞吞饮,病毒蛋白残体和HLAⅠ类抗原均在巨噬细胞表面表达,故巨噬细胞就成为抗原呈递细胞。这种表达是致敏淋巴细胞识别的标记,T淋巴细胞被激活。根据现有的研究结果,可认为T1DM是一种发生于胰岛β细胞的器官特异性自身免疫病,体液免疫和细胞免疫都参与其病理过程。

Vacor、四氧嘧啶、链佐星和喷他脒等作用于胰岛β细胞,导致β细胞破坏。如β细胞表面是1型糖尿病的HLA-DQ易感基因,β细胞即作为抗原呈递细胞而诱发自身免疫反应,导致选择性胰岛β细胞损伤,并引发糖尿病。

牛奶喂养的婴儿发生T1DM的风险高,可能是牛奶与胰岛β细胞表面的某些抗原相似所致。“分子模拟机制”(molecular mimicry)认为,当抗原决定簇相似而又不完全相同时,能诱发交叉免疫反应,破坏免疫耐受性,激发自身免疫反应,甚至产生自身免疫性病变。但是,牛奶蛋白只对携带HLA DQ/DR易感基因的个体敏感,引发的自身免疫反应使胰岛β细胞受损,进而导致1型糖尿病。

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