遗传异质性使同一疾病显示不同遗传方式和变异度
遗传力（heritability）是指某一遗传性状受遗传控制的程度，遗传力可用0～1表示，当其等于1时，说明这种性状完全由遗传因素决定，而等于0时，表明遗传因素的影响可以忽略不计，即完全由环境因素决定。同一种疾病可以有遗传方式和遗传物质变异。例如，糖尿病是一种异质性疾病，与糖尿病有关的遗传因素见下表。
遗传异质性（genetic heterogeneity）的另一个含义是某一种临床症状具有许多种遗传基础。例如，以遗传物质变异性为基础的男性不育症就有下述多种疾病。例如，促性腺激素分泌不足或作用欠佳主要有Kallmann综合征（FGF受体-1突变）、Prader-Willi综合征（SIM1基因突变）、Laurence-Moon综合征（MYO9A突变）、Bardet-Biedl综合征、Cohen综合征、Borjeson-Forssman-Lehmann综合征、鱼鳞癣（鱼鳞病，ichthyosis）和男性性腺功能减退、小脑共济失调伴促性腺激素分泌不足、性腺功能减退症、眼中隔-视神经发育不全（septo-optic dysplasia）和Mobius综合征2型等。原发性精子生成缺陷主要有Klinefelter综合征、Noonan综合征、混合性性腺发生不全（mixed gonadal dysgenesis）、XX男性、男性Down综合征、Y染色体微小缺失囊性纤维化（cystic fibrosis）、镰状细胞性贫血（sickle cell anemia）、肌紧张营养不良（myotonic dystrophy）、生殖细胞发育不全性男性不育、睾丸发育不良症和雄激素不敏感综合征等。
线粒体遗传物质传递与核DNA遗传相对独立
每个细胞含成百上千个线粒体，而每个线粒体含有数份压缩了的圆形线粒体DNA（长度1.65×10碱基对）。与核基因组（3×109个碱基对；约0.3%的细胞DNA源自线粒体）相比，线粒体基因组很小。每1次细胞分裂时，线粒体DNA分子数倍增，细胞器随机进入两个子细胞内，有丝分裂增殖的这一现象导致有丝分裂分离或基因型改变。表型改变反映正常与突变线粒体DNA分子的比例。由于线粒体是细胞质细胞器，所以其遗传物质的传递与核DNA遗传相对独立，称为细胞质遗传（cytoplasmic inheritance）。尽管父系线粒体DNA也可传递，但线粒体的遗传物质几乎全部来自于母系（卵细胞）。
与糖尿病有关的遗传因素
哺乳动物线粒体基因组由单DNA分子组成，包含37个高度浓缩的基因。这些基因编码呼吸链和氧化磷酸化系统中的13种蛋白及2个核糖体RNA基因与22个转运RNA基因。线粒体DNA中的序列改变与线粒体病相关，同一基因的不同突变可导致不同的疾病类型。
目前可应用表达谱基因芯片技术开展突变分析，对全基因组进行测序，识别线粒体DNA突变。然而从遗传咨询的角度看，线粒体遗传性疾病的严重程度主要取决于受累器官的异质性程度，而在胎儿期无法预料这一特征。
由遗传素质和环境因素共同决定
多基因相关性内分泌代谢病由遗传素质和环境因素共同决定。一种遗传性状受许多基因控制，每一个基因对表型的效应都较小，环境因素所造成的表型改变亦同样重要，这种遗传性状如果成为疾病就是多基因遗传病。所以，多基因遗传病的发生是多种基因和多种环境因素相互作用而形成的，其中某种基因可能对表型起主要作用，则这种基因称为主（导）基因。
数量性状的常态分布
体重、血糖、血压和身高等都可用数量表示，这些数值的大小受遗传因素和环境因素的影响。这些数值（数量性状，quantitative trait）在人群中呈常态分布。中国人于近50年来在遗传基础方面并无大的变动，但年轻的一代的平均身高已明显超过老一辈的平均身高，这与生活、营养、运动等因素在年青的一代更为优越有关。
数量性状的超常态分布
体重是正态分布，体重超过一定数值属肥胖。体重低于一定数值为体重不足或营养不良。血压也是正态分布，超过一定数值是高血压。数量性状的正常范围在统计学上应是均数±2.0标准差。但在临床上，还要考虑预后。例如糖尿病病人血糖的诊断标准和合理控制的水平越来越严格，就是因为考虑到血糖超过一定数值就会发生病理改变。原发性高血压的诊断标准也较前更严格，也是考虑预后之故。
环境因素
自身免疫病与HLA类型有关。遗传素质使某些个体对异种蛋白发生反应，引起自身免疫病。异种蛋白的出现可因化学、物理与生物因素作用于身体而产生，故与环境因素有关。其中食物是一个重要的致病因素。非蛋白质氨基酸存在于许多植物食物或植物性药物中，如豆类、花生、苹果、香蕉、樱桃、梨、葵花子、西瓜子、杏仁、松子等，被消化道吸收进入人体后并无营养作用，而由于其化学结构与人体有用的20种氨基酸中的某些氨基酸相似，故在蛋白质合成过程中误将这些异种氨基酸代替了正常的氨基酸，遂自身产生了有抗原作用的蛋白质。于是在一定的遗传背景下，产生自身抗体和自身免疫病。此外，环境引起一些疾病呈地区性高发，个别污染物的剂量依赖效应与患病风险增加有关。在个体遗传背景与所暴露的诱发因素联合作用下，环境因素可导致疾病。
环境因素影响基本发作的另一个例子是苯丙酮尿症，当苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）母亲的血苯丙氨酸水平大于1.2mmol/L（20mg/dl）时，小孩发生精神发育迟滞的风险达90%，患先心病的风险为15%；当母亲血液苯丙氨酸浓度维持在360μmol/L以下时，不出现不良后果。怀孕后开始控制饮食，50%出现严重或致命性胎儿先心病。相反，妊娠前接受苯丙酮尿症饮食者，仅3%的后代患先心病。因此，尽早确保血液中的苯丙氨酸浓度稳定在非致畸水平以下是预防婴儿畸形的有效方法。
Paget骨病很可能是一种以局限性高速骨溶解为特征的临床综合征，而高速骨溶解的基本原因是RANK-RANKL信号分子或相关基因的突变，病毒感染、内分泌功能紊乱和自主神经功能紊乱也在Paget骨病的发病中起了重要作用。因此，Paget骨病是一种基因与环境相互作用而导致疾病的典型例子，详见此处及其后续篇章。护骨素（osteoprotegerin，OPG）/RANK及其相关基因突变导致Paget骨病。早发性家族性Paget骨病（early-onset familial PDB）和扩张性骨性高磷酸酶血症（expansile skeletal hyperphosphatasia）的分子病因分别为破骨细胞的调节因子RANK插入突变（TNFRSF11A）、护骨素（osteoprotegerin）失活性突变（TNFRSF11B）和RANK配体（RANKL）多态性，而1/3的家族性Paget骨病的发病与sequestosome 基因1（编码NF-κB途径中的支架蛋白）/p62突变有关，但P62突变鼠虽有破骨细胞形成增加，却并不诱导形成Paget骨病，说明单个P62突变本身难以导致Paget骨病，还需要其他协同因素 。其次，破骨细胞对RANKL和VD受体过敏感可能是Paget骨病的病因，多核细胞具有Paget骨病破骨细胞的特征，表现为细胞成熟更快更多（高于正常10～100倍以上），细胞内核数目增多，抗酒石酸酸性磷酸酶表达显著升高等，破骨细胞前身细胞对活性VD有过度反应。第三，前破骨细胞表达病毒组分抗原诱导破骨细胞生成和活性。在83%的耳骨硬化性病变中存在麻疹病毒RNA，淋巴液中的抗麻疹病毒IgG浓度高于血液（女性患者更常见），耳硬化性病变（包括Paget骨病病变）与麻疹病毒感染有密切关系。第四，内分泌功能紊乱使骨髓微环境有利于破骨细胞溶骨。Paget骨病的发病与患者骨髓基质细胞过度表达RANKL和破骨细胞及其前身细胞对RANKL反应过度敏感有关，而骨髓微环境中的一些体液因素有利于破骨细胞的生成，并促进溶骨活性。最后，自主神经功能障碍引起血运紊乱和新生骨增加并造成骨结构紊乱。滋养骨的动脉血量增加导致骨质局部充血，促使成骨细胞代偿性增加和新生骨的异常增加，并可造成骨组织结构紊乱，容易发生病理性骨折。
身心疾病
精神心理因素和身体因素共同作用而引起身心疾病。精神创伤、工作繁忙、感染或创伤造成的应激都可引起或加重Graves病。原发性高血压与遗传因素和环境因素均有关，属多基因遗传。补充钾或限制钠的摄取对于治疗高血压有效，而高盐饮食则可引起高血压。此外，高血压与盐皮质激素受体、肾上腺皮质多种激素生物合成所需的酶有关，其中特别重要的是11β-羟类固醇脱氢酶。
药物
流行病学资料提示，某些药物或母亲的既往疾病也是引起器质性疾病的重要因素。例如，沙利度胺（thalidomide）是导致海豹胎的致病因素，其导致的胚胎畸形谱与Holt-Oram综合征（OMIN#142900）和Okihiro综合征（OMIN#607323）存在明显重叠，而后两者均为常染色体显性遗传病，分别由编码转录因子TBX5与SLL4基因突变引起。在以往诊断为Holt-Oram综合征及曾被认为是沙利度胺所致胚胎畸形的患者中，近年还发现了SLL4基因突变，该病患者的后代发病风险（不再暴露于沙利度胺）高达50%（显性遗传突变）。
肺呼吸道-肺动脉发育不良-性腺缺失-脐疝-膈肌病变-右位心（pulmonary tract-pulmonary artery hypoplasia，agonadism，omphalocele，diaphragmatic defect，dextrocardia，PAGOD）综合征与胚胎形成期的维甲酸缺乏小鼠模型类似，病变涉及生殖器、膈肌、肺和呼吸道，同时合并心脏畸形（心室发育不良、房间隔缺损、室间隔缺损）及大动脉畸形。异维甲酸（isotretinoin，accutane）是治疗严重痤疮的药物，服用该药的妇女胎儿除动脉畸形外，还患有许多其他畸形，但妊娠期局部外用维甲酸制剂（Retin-A，蕾婷A）并不导致这些畸形。STRA6属于维甲酸激活蛋白，该基因突变出现许多畸形，提示PAGOD综合征与STRA6基因突变有关。
（周后德）
