激素受体基因突变与激素敏感性异常

激素和激素受体是内分泌代谢疾病研究的中心环节。它们由各自的基因表达,激素基因或激素受体基因(包括代谢调节酶基因)变异(多态性或突变)是许多内分泌代谢疾病的分子病因。

激素/激素受体突变存在多种类型

广义的激素/激素受体突变可分为两类:①染色体畸变(chromosome aberration),即染色体数目和结构的改变;②基因突变(gene mutation),即基因的核苷酸顺序和数目改变。在基因突变中,仅涉及DNA分子中单个碱基改变者,称为点突变(point mutation)。

  1. 同义突变(consense mutation):由于密码子具有兼并性,单个碱基替换后的mRNA密码子在改变前后所编码的氨基酸不变,翻译出的多肽没有变化。同义突变是产生基因多态性的主要原因。
  2. 错义突变(missense mutation):DNA分子中的核苷酸被替换后,改变了mRNA上的遗传密码,导致合成的多肽链中1个氨基酸被另1个氨基酸所取代。例如,生长激素受体(GHR)基因的第5号外显子的苯丙氨酸密码子UUU突变为UCA,使GHR蛋白分子的第96位丙氨酸被丝氨酸取代(纯合子,A96S),GHR与GH的结合亲和力下降。这种错义突变导致的表型改变主要与突变后受体的空间构象变化有关,有些错义突变不影响蛋白质(或酶)的空间结构与生物活性,不表现出明显的表型差异。
  3. 无义突变(nonsense mutation):无义突变指单个碱基替换,出现终止密码子(UAG、UAA、UGA)时,多肽链将提前终止合成,被截短的蛋白质(或酶)活性下降或丧失正常功能。GHR基因的无义突变使GHR分子被截短,功能丧失,出现严重的Laron综合征。有一种无义突变使mRNA生成减少,或产生的mRNA不稳定,导致蛋白质合成不足,这类突变使mRNA的顺式调节异常,称为顺式作用突变(cis-acting mutations)。
  4. 终止密码突变(chain termination mutation):当DNA分子中的终止密码突变成编码氨基酸的密码子时,多肽链的合成将继续进行,肽链延长直至遇到下一个终止密码子为止,因而形成了延长的异常肽链。
  5. 移码突变(frame-shifting mutation):移码突变是指DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个碱基(但不是三联体密码子及其倍数的增减)。读码时,由于原来的密码子移位,导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生改变,翻译出的氨基酸序列也出现相应变化。
  6. 整码突变(complete-code mutation):在DNA链的密码子之间插入或丢失1个或数个密码子,合成的肽链将增加或减少相应的氨基酸序列,而此部位之后的氨基酸序列无改变。
  7. 染色体错配或不等交换(chromosome misparing or unequal exchange):减数分裂时,同源染色体间的联会和配对不精确,发生不等交换,造成基因缺失或重复。
  8. 基因多态性(gene polymorphism):DNA分子由于中性突变使其一级结构发生细微变异,这种变异不引起基因功能的改变,在人群中的发生频率大于1%。基因多态性与个体等位基因的表型特征有一定关联。

激素受体病分为三种

常染色体隐性突变、X-性连锁隐性突变、优势负性突变:

常染色体隐性突变

常染色体隐性突变(autosomal recessive mutations)常为失活性突变(inactivating mutation,loss-of-function mutation),其特点是突变型等位基因编码活性不足或无活性的激素受体。在多数情况下,正常的等位基因足以表达激素的正常功能;但在某些情况下,杂合子携带者有异常表型(多表现为轻度的激素不敏感)。蛋白激酶是体内的一组重要代谢酶。现已查出,蛋白激酶基因突变至少可引起60多种遗传性疾病,主要表现为常染色体隐性遗传性发育障碍性疾病和代谢性疾病。

X-性连锁隐性突变

X-性连锁隐性突变(X-linked recessive mutations)其表型特征是所有男性患病和纯合子女性及部分杂合子女性患病。除遗传性突变(种系突变,胚系突变,germline mutations)外,激素受体还可出现后天获得性(体细胞性)突变。获得性突变主要存在于肿瘤中,获得的活化性突变是肿瘤形成和生长的重要病因之一。近年来报道的激素受体基因突变见下表。

激素受体基因突变(举例)

激素受体基因突变(举例)

注:D:显性遗传;R:隐性遗传;S:体细胞突变;XR:X-性连锁隐性遗传;ER:雌激素受体;?:尚不清楚

优势负性突变

优势负性突变(dominant negative mutations)使野生型受体被突变型受体显著抑制,优势负性突变是指遗传性杂合子突变型受体具有阻滞野生型受体作用的一种特殊生物学现象。一个等位基因的失活性突变即可导致优势负性作用,因而使遗传方式变为显性。这种现象主要见于需要首先进行同二聚化或异二聚化的受体蛋白。优势负性突变的特点是突变型受体对野生型等位基因编码的受体有显著抑制作用,这是激素不敏感综合征中的一种特殊现象,常见于活化性突变。突变型受体后的信号转导在缺乏配体刺激的情况下,能自主性激活,等位基因中的1个基因突变即可引起疾病。

提出显性突变(dominant mutations)的概念已有80多年,但有关显性失活性突变(dominant negative mutations,DNMs)的发生机制仍未明了。一般认为,DNMs是指有缺陷的亚基使其同二聚体(homo-dimer)或同寡聚体(homo-oligomer)“中毒”,但也涉及“反显性负性效应”(transdominant negative effects)。

激素/激素受体突变导致激素抵抗或激素过敏感

失活性突变导致激素抵抗综合征

引起核受体失活性突变(inactive mutation)的原因有:①突变后的核受体DNA结合和核定位障碍;②突变型受体不能与配体结合或结合亲和力显著下降;③突变型受体与维甲酸受体X的异二聚化障碍。

隐性遗传性失活性膜受体突变与下列因素有关:

  1. 受体合成减少;
  2. 细胞内的受体蛋白组装异常;
  3. 减弱或丧失与配体的结合活性;
  4. 受体后信号转导障碍;
  5. 突变型受体不能“锚”定在细胞膜上;
  6. 二聚化障碍;
  7. 降解加速。

膜受体失活性突变导致激素不敏感综合征的分子病因可用基因突变分析阐明,但常需进一步用体外细胞培养和突变受体基因的转染技术进行鉴定。

活化性突变引起激素过敏感综合征

根据激素受体的作用特点,活化性突变(active mutation)可分为4类:①无配体作用下的突变型受体自动活化;②突变型受体与配体结合的敏感性增加;③配体与受体结合的特异性下降,受体与非特异性配体的结合力增强;④突变型受体获得比野生型受体更多的功能或获得某种新的功能。活化性膜受体突变(如LH、FSH、TSH等的受体)多见,这些垂体糖蛋白激素的活化性突变是引起性早熟和先天性甲亢的重要原因。

核受体的活化性突变少见,因为这种致命性突变使胎儿无法存活。如雄激素受体突变后,其N端的多谷氨酰胺重复序列可导致Kennedy病,突变型受体对神经系统的毒性作用可认为是受体获得的一种新的功能。另一方面,如果这种重复序列过少则易引起进展性前列腺癌。肝癌和白血病时可见到维甲酸受体的活化性突变,而乳腺癌时可见到非雌激素依赖性克隆细胞的增生。但肿瘤细胞的这些活化性突变是肿瘤的结果还是原因,尚未明了。

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